他汀類藥物自問(wèn)世以來(lái)，從一個(gè)降血脂藥物，直到現(xiàn)在，已經(jīng)是心腦血管疾病預(yù)防和治療的基石和里程碑藥物。
辛伐他汀--------------------舒降之
阿托伐他汀-------------------立普妥
瑞舒伐他汀-------------------可定
洛伐他汀-------------------美降之
普伐他汀---------------------普拉固、美百樂(lè)鎮(zhèn)
氟伐他汀---------------------來(lái)適可
那么這么多他汀，如何選擇呢？我從三個(gè)方面來(lái)說(shuō)說(shuō)
第一：藥物降脂強(qiáng)度不同，不同人群選擇不同
說(shuō)到降脂強(qiáng)度，最好的是瑞舒伐他汀和阿托伐他汀。瑞舒伐他汀基本劑量降得最低，可以以5mg啟動(dòng)或者維持，一般是10mg口服維持，有效降脂率41%。有媒體稱之為超級(jí)他汀，阿托伐他汀降脂效果次之，降低38%。以上兩種稱為強(qiáng)效他汀，其他的品種基本持平，都在30%左右，可以稱之為為中效他汀。不同人群選擇也不同。
根據(jù)自己的血脂情況和心血管危險(xiǎn)程度選擇，舉個(gè)例子，比如一個(gè)冠心病患者，低密度脂蛋白比較高，首選瑞舒伐他汀和阿托伐他汀。有的病人僅僅是低密度脂蛋白輕度升高，其他沒(méi)有嚴(yán)重危險(xiǎn)因素，可以選擇中效類，不一定非要強(qiáng)效降脂藥。
第二：代謝機(jī)理不同
因?yàn)樗☆愃幬锏母弊饔煤痛x方式有關(guān)，他汀主要在肝臟內(nèi)代謝，通過(guò)一種酶叫細(xì)胞色素P450代謝，這種酶負(fù)責(zé)絕大多數(shù)藥物和酒精的代謝。如果你還吃其他許多經(jīng)過(guò)P450藥物，比如說(shuō)奧美拉唑等等，就有可能影響他汀代謝，導(dǎo)致濃度蓄積，增加不良反應(yīng)發(fā)生率。 備注：氟伐他汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀不經(jīng)過(guò)P450代謝，可以考慮和其他經(jīng)過(guò)P450代謝的藥物合用，這樣可能更安全一些。
第三，腎功能不全患者用哪個(gè)他汀比較好？
各種他汀理論上都不會(huì)直接導(dǎo)致嚴(yán)重的腎功能損傷，輕中度腎功能不全不會(huì)影響他汀的用藥。氟伐他汀因?yàn)閹缀醪粡哪I臟排泄，嚴(yán)重腎功能衰竭患者可以考慮使用。
總之他汀是心腦血管疾病治療的里程碑和基石，同時(shí)臨床使用過(guò)程中也嚴(yán)重了他汀的有效性和安全性。不同他汀的效果的確存在一些不同，這也是在臨床上需要進(jìn)一步區(qū)分的。但是不應(yīng)該否定他汀在心腦血管病的現(xiàn)代治療中的重要地位，對(duì)于很多患者來(lái)說(shuō)他汀是不可代替的。有些情況下需要對(duì)不同他汀進(jìn)行科學(xué)的選擇選擇的依據(jù)就是根據(jù)你的自身情況等實(shí)際情況，將他汀的療效發(fā)揮到最大化，將副作用降到最低，兼顧性價(jià)比。做到選擇最適合自己的他汀并不難。
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他汀類藥物因能安全有效地降低膽固醇、穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊，目前已成為抗動(dòng)脈粥樣硬化，降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的基石。臨床常用的他汀類藥物有洛伐他?。澜抵⑿练ニ。ㄊ娼抵辗ニ。ㄆ绽蹋?、氟伐他?。▉?lái)適可）、阿托伐他?。⑵胀祝?、瑞舒代他?。啥ǎ┮约捌シニ。η逯?。這么多他汀有什么不同，哪一種適合自己呢？
他汀類藥物有相同的功能團(tuán)—羥基戊二酸，都具有相同的共性，如均可競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇的合成。但因具有不同的取代基，故每個(gè)他汀類藥又具有獨(dú)特的異質(zhì)性（個(gè)性）:如藥效學(xué)的強(qiáng)度（降脂效價(jià)）、藥動(dòng)學(xué)的參數(shù)、適應(yīng)證、肌腎毒性的大小、相互作用的多少以及藥物基因組學(xué)的影響等均不相同。下面從不同的幾個(gè)方面對(duì)他汀類藥物做一比較。
他汀類藥物分為天然化合物和完全人工合成化合物
1 天然化合物
洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀
2 人工合成化合物
氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀
親脂性對(duì)于他汀類藥的肝選擇性十分重要，而更高親脂性的則可更多的分布于非肝組織如肌肉等（包括與受體結(jié)合力強(qiáng)、作用持續(xù)久、風(fēng)險(xiǎn)更大等），也就可能存在更多的肌肉安全性問(wèn)題。
他汀類藥物是水溶性還是脂溶性 ，是由它們的油水分配系數(shù)或辛醇/水分配系數(shù) ，他汀類藥的油水分配系數(shù)與其吸收、分布、代謝、以及排泄強(qiáng)烈相關(guān)。無(wú)論親水性他汀類藥還是親脂性他汀類藥均有利有弊，而理想的分配系數(shù)應(yīng)是中性，即不太疏水性也不太親水性。
他汀類藥物親脂性順序依次為
西立伐他汀>辛伐他汀>洛伐他汀>氟伐他汀>阿托伐他汀>瑞舒伐他汀>普伐他汀
兩類他汀類藥分布方式的區(qū)別在于親脂性他汀類藥是通過(guò)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和非選擇性擴(kuò)散進(jìn)入肝細(xì)胞和非肝組織; 而親水性他汀類藥則更多的是依靠主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入到肝臟與非肝組織如肌肉等。
匹伐他汀屬于親脂性的
1半衰期
阿托伐他汀鈣、瑞舒伐他汀、匹伐他汀半衰期大于10小時(shí)，屬于長(zhǎng)效他汀，可以在一天任何時(shí)間服用。其他半衰期較短，需要晚上睡前服用。
2藥物代謝
除了普伐他汀不需要經(jīng)過(guò)肝臟代謝外，其他或多或少都要通過(guò)肝藥酶代謝。洛伐他汀和辛伐他汀主要經(jīng)過(guò)P450酶3A4代謝，氟伐他汀通過(guò)P450酶2C9代謝，瑞舒伐他汀通過(guò)P450酶2C9和2C19代謝，匹伐他汀只有很少通過(guò)P450酶2C9代謝。
3普伐他汀除具有良好的藥動(dòng)學(xué)特性:
（1） 是天然水溶性他汀，很少能透過(guò)血-腦脊液屏障，因而中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)極低;
（2）血漿蛋白結(jié)合率低，可與華法林、地高辛等高蛋白結(jié)合藥物聯(lián)合使用;
（3） 是唯一不主要依賴細(xì)胞色素P450 酶系代謝的他汀，可與大量與P450 酶系相關(guān)的藥物合用，而不會(huì)產(chǎn)生相互作用。如紅霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、利托那韋、環(huán)孢素、免疫抑制劑等;
（4）循環(huán)中無(wú)活性代謝產(chǎn)物，進(jìn)一步減少其全身副反應(yīng)。
另外，亞洲人群心血管疾病一級(jí)預(yù)防的MEGA 研究表明，非強(qiáng)化劑量的普伐他汀即能有效降低亞洲人群心腦血管事件，且安全性高于其他他汀，老年高?；颊咭话阃瑫r(shí)服用多種藥物，因而普伐他汀特別適用于老年人群。
他汀類藥物主要作用于膽固醇合成的限速酶，而肝臟合成膽固醇往往在夜間，一般的他汀類藥物半衰期較短，所以一般要求在臨睡前服用，而阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及匹伐他汀因具有較長(zhǎng)的半衰期及較好的降脂療效，可于一天內(nèi)任意固定時(shí)間服用。
食物可促進(jìn)洛伐他汀及辛伐他汀的吸收，最好晚餐時(shí)服用；對(duì)其他藥物并無(wú)明顯影響。
美國(guó)血脂新指南將他汀類藥物治療按強(qiáng)度分為三類：
1 降低LDL-C水平<30%稱為低強(qiáng)度
2 降低LDL-C水平30%~50%稱為中強(qiáng)度
3 降低LDL-C水平>50%稱為高強(qiáng)度
若要降低LDL-C水平>50%，指南只推薦阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。因此，這兩種藥物也稱為強(qiáng)效他汀。
雖然常用的7個(gè)他汀類藥物都具有降脂作用，但由于它們化學(xué)結(jié)構(gòu)功能團(tuán)的不同，其適應(yīng)證也有差別。
美國(guó)食品藥品管理局( FDA) 批準(zhǔn)7 種他汀類藥的適應(yīng)證就各不相同，（見(jiàn)下表“√”表示可于相應(yīng)疾病的治療）。2007 年3 月8日FDA 又一次批準(zhǔn)阿托伐他汀 的5個(gè)新增適應(yīng)證: 非致死性心臟病發(fā)作、致死性與非致死性卒中、住院心力衰竭患者、某些心臟手術(shù)以及心臟病的胸痛。此外，2010 年6 月29 日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局( SFDA) 亦批準(zhǔn)了阿托伐他汀直接治療冠心病的新適應(yīng)證。
所有他汀類藥物治療均可引起肝酶升高，發(fā)生率不到1%，單純肝酶升高不代表肝損傷。與他汀治療相關(guān)的肝功能衰竭病例罕見(jiàn)，因此不建議常規(guī)定期檢測(cè)肝酶。轉(zhuǎn)氨酶＜ 3×ULN 的升高不應(yīng)視為他汀治療的禁忌證。如果轉(zhuǎn)氨酶＞ 3×ULN，應(yīng)停用他汀，待肝酶正常后再考慮繼續(xù)或換用他汀治療。非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代償性肝硬化均不是他汀治療的禁忌證。
不同他汀的嚴(yán)重肌肉不良事件發(fā)生率存在差別，但總體發(fā)生率低[。無(wú)癥狀的輕度肌酸激酶（CK）升高常見(jiàn)，因此，服用他汀后不建議常規(guī)監(jiān)測(cè)CK 水平，除非患者出現(xiàn)肌肉癥狀，如肌痛、肌無(wú)力等。一旦患者出現(xiàn)肌肉癥狀并伴CK ＞ 5×ULN，應(yīng)停止他汀類藥物治療。FDA對(duì)2005 年1 月7 日至2011 年3 月31 日不良反應(yīng)事件數(shù)據(jù)庫(kù)中他汀類藥物相關(guān)的肌肉不良反應(yīng)進(jìn)行了分析。結(jié)果表明，瑞舒伐他汀肌肉不良反應(yīng)明顯高于阿托伐他汀、辛伐他汀。而普伐他汀與洛伐他汀肌肉不良反應(yīng)為最低。
6種他汀類藥物肌肉事件發(fā)生率從高到低依次為：
瑞舒伐他汀>氟伐他汀>阿托伐他汀>辛伐他汀>普伐他汀>洛伐他汀
他汀在腎安全性方面存在異質(zhì)性。腎功能良好的患者使用他汀是安全的。估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＜ 30 ml/（min·1.73 m2）的患者瑞舒伐他汀禁用，嚴(yán)重腎功能不全禁用氟伐他汀；使用阿托伐他汀不需調(diào)整劑量，其它均需調(diào)整劑量。
瑞舒伐他汀發(fā)生腎毒性源于化學(xué)結(jié)構(gòu)式中的磺酰胺基團(tuán)，同時(shí)由于瑞舒伐他汀的種族差異，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)瑞舒伐他汀最大日劑量為40 mg，而CFDA 批準(zhǔn)其最大日劑量為20mg。
臨床上使用他汀類藥物的患者多數(shù)聯(lián)合使用其他藥物，而他汀類經(jīng)過(guò)CYP450進(jìn)行代謝，臨床上易于發(fā)生藥物間的相互作用，從而導(dǎo)致嚴(yán)重后果；普伐他汀及匹伐他汀這兩種藥物幾乎不經(jīng)CYP450代謝，對(duì)需經(jīng)肝臟代謝的藥物影響較小。
洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀需經(jīng)P450 3A4代謝，和CYP 3A4強(qiáng)抑制劑（紅霉素、克拉霉素、伊曲康唑等）聯(lián)用時(shí)，注意調(diào)整藥物劑量，避免發(fā)生肌溶解和急性腎功能衰竭。
葡萄柚汁含有抑制細(xì)胞色素P450 3A4的成分，能夠增加細(xì)胞色素P450 3A4代謝的藥物的血藥濃度。服用洛伐他汀和阿托伐他汀時(shí)，避免飲用葡萄柚汁。常規(guī)飲用量（250ml）葡萄柚汁對(duì)其它他汀類藥物影響較小，無(wú)臨床意義。
今天是談各種他汀類藥物如何選擇，那我就專門為正在服用他汀不知如何選擇、如何達(dá)標(biāo)使他汀類藥物能發(fā)揮最大效用，并將各種他汀類藥物作個(gè)較。希望讓患者有更深的了解。
他汀類藥物有二大作用：1.抑制膽固醇合成。（LDL占總膽醇60%）左右，而LOL下降可減緩動(dòng)脈粥樣硬化的速率，穩(wěn)定斑塊，甚至縮小或消失。2.他汀類除降低膽固醇合成以外的“類效應(yīng)”：抑制炎癥趨化因子、白介質(zhì)6、血小板聚集因子、抗腫瘤壞死因子、CD4、提高前列腺素E2等多重抗動(dòng)脈粥樣硬化作用并減少血管事件發(fā)生。
水溶性他汀類藥物：如普伐他?。ɑ蚍Q美百樂(lè)鎮(zhèn)或普拉固）、氟伐他?。▉?lái)適可）等已被羥化，不必通過(guò)肝酶即細(xì)胞色素C（CYP）450系統(tǒng)代謝，只需水解后即具有抑制膽固醇合成的活性藥物。
脂溶性他汀類藥物：因?yàn)樗兴幬镏?0%-60%必須通過(guò)肝酶代謝氧化后才能發(fā)揮活性作用或滅活，而CYP450系統(tǒng)中最擁擠的通道是3A4（只占全部肝酶36%，確有50%-60%的藥物代謝要通過(guò)它），如辛伐他?。ㄊ娼蹬R）阿托伐他?。⑵胀祝┞宸ニ。ㄑ担┑榷家ㄟ^(guò)3A4這條通道，而且它們又都屬于通過(guò)時(shí)的慢代謝藥物，擠不過(guò)別的快代謝藥物就容易發(fā)生血藥濃度過(guò)高而產(chǎn)生橫紋肌壞死、（急性腎功能障礙），肝功能損害等。而許多通過(guò)3A4的藥物和水果如：紅霉素類、抗霉菌的依曲康唑、氟利康唑、及許多心血管藥物如力平脂、絡(luò)活喜、硝苯吡定、阿斯匹林、心律平、氨碘酮、狄高辛、華法令及一些ACEI和某些ARB類降壓藥等，而西柚汁、葡萄汁這些都是通道中的強(qiáng)代謝物。他汀中的瑞蘇伐他?。啥ǎ?0%通過(guò)腎臟排泄不走肝酶，安全性好些。需要說(shuō)明的是即使不走肝酶代謝的他汀不等于不會(huì)發(fā)生肝功能異常，這可能和他汀類藥物本身相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)有類。因此服用他汀后1-2個(gè)月內(nèi)要注意有無(wú)肌痛、肌無(wú)力，若有這種現(xiàn)象建議立即找醫(yī)生反映，要查肌酶，無(wú)論有無(wú)肝病癥狀也得查一下肝功能。
所以在選擇他汀類藥物時(shí)應(yīng)注意常規(guī)服的藥物中有沒(méi)有通過(guò)肝酶CYP450中的3A4通道的藥物，可能這一點(diǎn)要請(qǐng)教臨床藥理專家了。原來(lái)服的藥物除上述藥物外還有許多，實(shí)在醫(yī)生也講不清就盡量選的水溶性的他汀如普伐他汀、氟伐他?。▉?lái)適可）或極少通過(guò)肝酶的瑞蘇伐他汀（可定）和匹伐他汀等。
他汀類藥物的等效性與各種他汀類藥物的劑量都不一樣。如果希望使LDL下降33%-35%你應(yīng)選用氟伐他汀40-80mg、普伐他汀40mg、辛伐他汀20mg、阿托伐他汀10mg瑞蘇伐他汀5mg洛伐他汀40mg(血脂康每片含有洛伐他汀5mg)。他汀類藥物加倍服用LOL也只能下降6%，加二倍服用LDL也只能下降12%（這就是他汀類等效性的6%定律）。如果常規(guī)劑量既不能達(dá)標(biāo)又不敢再加量怎么辦？可以用一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀以外再加5-10mg依折麥布（依適存），它是腸道膽固醇回吸收抑制劑，可以抑制食物中吃入或肝腸循環(huán)腸道中膽固醇50%以上的回吸收。依適存10mg可使LDL下降20%左右，相當(dāng)于三倍標(biāo)準(zhǔn)劑量的他汀作用，而且不經(jīng)過(guò)肝酶代謝不會(huì)增加他汀類藥物的血藥濃度。那么好的藥竟然十幾年也沒(méi)進(jìn)醫(yī)保。最后說(shuō)一句你既有高膽固醇血癥，又有高甘油三脂血癥，盡量不要聯(lián)合用降低甘油三酯的貝特類藥物如力平脂和力普妥、舒降脂、洛伐他汀同時(shí)服用，因?yàn)樗鼈兌纪ㄟ^(guò)肝酶中的3A4最擁擠又狹小的共同通道，甘油三脂5以下只要體重下降后都會(huì)下來(lái)。2002年拜耳公司新研發(fā)上市的新藥拜斯亭降LDL特好、劑量又小0.3mg一片，在中國(guó)用得很好，沒(méi)發(fā)現(xiàn)肌病和肝損，到美國(guó)后，有些醫(yī)生要搞課題把0.3mg改成0.8mg，還聯(lián)合一個(gè)貝特類（吉菲諾其）的藥物，把人當(dāng)小白鼠，結(jié)果26個(gè)人因橫紋肌溶解死于急性腎功能衰竭。拜耳公司不得不把拜斯汀徹出全球市場(chǎng)。慘痛的歷史今天依然在上演，過(guò)度診斷和由此產(chǎn)生的過(guò)度治療每年在國(guó)外冠以種種最新研究、進(jìn)展而推向全世界，還真有成千上萬(wàn)謙誠(chéng)的“信徒”。
他汀類藥物是一個(gè)具有劃時(shí)代意義的一類抗心血管疾病的好藥，關(guān)鍵是怎么用好它，使它效益最大化，付作用和對(duì)人體損害最小化，醫(yī)生更應(yīng)該學(xué)習(xí)，今天的社會(huì)有些穎倒了，老百姓比醫(yī)生更愛(ài)學(xué)習(xí)相關(guān)醫(yī)學(xué)知識(shí)，這是一種悲劇??。
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