半個多世紀(jì)前，年輕的李文渝（Virginia Man-Yee Lee）孤身一人來到倫敦，前往英國皇家音樂學(xué)院主修鋼琴表演。如同那個時代許多出身于中產(chǎn)家庭的女性一樣，她的人生道路早早被家人所規(guī)劃：學(xué)成之后，她將憑借才華贏得某位豪門公子的青睞，隨后相夫教子，扮演好傳統(tǒng)所賦予的角色。
在異國，這名十多歲的亞洲女孩感到無比的迷惘。她清楚地知道，這不是她想要的人生。但除了遵循父母之命，還有什么其他選擇呢？她的心里沒有答案。那時的李文渝不會想到，幾十年后，她會成為全球神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域當(dāng)之無愧的先驅(qū)。她更不會想到，今日她會走過“科學(xué)突破獎” （Breakthrough Prize）的紅毯，接過“生命科學(xué)突破獎”的獎杯。這是有著“科學(xué)界奧斯卡”之稱的重磅獎項，獎金額約為諾貝爾獎的三倍，為全球科學(xué)獎項之最。
從鋼琴表演到生物化學(xué)
李文渝于1945年出生于重慶，這座山城的名字也正是“渝”字的由來。她的父親是一名生活在美國的華人，在二戰(zhàn)期間志愿加入空軍，回到中國抗擊日本的侵略。在一次戰(zhàn)斗中，他的座機(jī)被擊落，本人也因此負(fù)傷，卻如同小說情節(jié)一般，由此結(jié)識了李文渝的母親。兩人婚后共育有三個子女，李文渝是家中的小女兒。
二戰(zhàn)結(jié)束之后，他們?nèi)乙凭酉愀郏焊赣H在香港與美國西海岸之間來回經(jīng)商，母親則在家照顧孩子。10多歲那年，李文渝的大部分親人都跟隨父親去了美國，只有她和一名哥哥留在香港的祖母家，以完成高中學(xué)業(yè)?！?strong>所以在我成長的過程中，身邊沒有多少可以學(xué)習(xí)的榜樣，也沒有太多人管我和指導(dǎo)我。” 在藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊的專訪中，李文渝教授說道：“學(xué)習(xí)是我唯一能做的事情?！?/p>
在母親的安排下，高中畢業(yè)后，李文渝前往英國學(xué)習(xí)鋼琴表演。離開英國時，她卻帶著生物化學(xué)的碩士學(xué)位。說到這一令人驚訝的轉(zhuǎn)變，李文渝教授向我們袒露了選擇背后的思考：“我不想學(xué)鋼琴。在高中時我就很喜歡科學(xué)，所以就跑去倫敦的大學(xué)里學(xué)科學(xué)。一開始我選的是化學(xué)，但后來我覺得純化學(xué)有點(diǎn)枯燥，最后改成了生物化學(xué)。”
“碩士畢業(yè)之后，我覺得想要有足夠的錢來養(yǎng)活自己，還是要讀一個博士?！?李文渝教授回憶道。她先是在加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）獲得了生物化學(xué)的博士學(xué)位，又前往荷蘭與波士頓接受更多訓(xùn)練。也正是在波士頓，她遇上了自己一生的伴侶——約翰·特羅揚(yáng)沃斯基（John Trojanowski），他是一位優(yōu)秀的神經(jīng)病理學(xué)家。
“約翰是那個真正鼓勵我去追求科學(xué)職業(yè)的人，” 李文渝教授說道：“我們那一代的女性，很多都不知道自己真正想做什么。我的丈夫告訴我，你有足夠的天賦和勇氣，應(yīng)該去嘗試科學(xué)道路。他給了我很多自信，我們之間也合作得非常愉快?！?/p>
然而命運(yùn)并不想讓她的科學(xué)生涯一帆風(fēng)順。在從事科學(xué)工作的最初幾年，李文渝教授走得有些磕磕絆絆。她先是在一家藥企度過了并不愉快的兩年時光，又在加入賓夕法尼亞大學(xué)后，面臨著科研資金短缺的風(fēng)險。為了給自己“留條后路”，她特地在沃頓商學(xué)院補(bǔ)讀了一個MBA的學(xué)位，以防“將來有一天失業(yè)”。
想象中的失業(yè)并沒有到來。相反，神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的一顆新星正在冉冉升起。
唯一的女性得主
在賓夕法尼亞大學(xué)，李文渝教授與特羅揚(yáng)沃斯基教授夫婦將研究方向定為神經(jīng)退行性疾病。當(dāng)時，阿爾茨海默病的社會負(fù)擔(dān)正逐漸呈現(xiàn)，吸引了無數(shù)科學(xué)家的關(guān)注?！?strong>30多年前，我們對神經(jīng)退行性疾病背后的致病蛋白一無所知。我們不知道阿爾茨海默病的沉積里頭有著β-淀粉樣蛋白，不知道神經(jīng)原纖維纏結(jié)里是tau蛋白，也不知道路易小體里有α-突觸核蛋白，” 李文渝教授回憶道：“但我和John的技能非?；パa(bǔ)，所以我們決定合作，看看能不能從不同的角度去做出貢獻(xiàn)，找到疾病背后的致病分子?！?/p>
1991年，這支團(tuán)隊很快迎來了突破。在阿爾茨海默病患者大腦里，他們用一系列生化和免疫的方法，證實(shí)神經(jīng)原纖維纏結(jié)里的特異性蛋白正是tau。這項研究刊登在了頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上，刷新了人們對tau蛋白的認(rèn)知。
而這只是這支高產(chǎn)團(tuán)隊深入研究神經(jīng)退行性疾病的一個開端。2000年左右，他們將注意力移向了一種叫做額顳葉癡呆（frontotemporal lobar degeneration，縮寫FTLD）的疾病上?！爱?dāng)時我們發(fā)現(xiàn)只有一半患者的神經(jīng)原纖維纏結(jié)里有tau蛋白的積聚，這個現(xiàn)象讓我們很驚訝。如果剩下一半患者的大腦病變里沒有tau蛋白，那是什么導(dǎo)致了他們的疾病呢？” 李文渝教授問道。
經(jīng)過數(shù)年的純化與分析，他們找到了一種叫做TDP-43的蛋白質(zhì)?？贵w結(jié)合實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這種蛋白在患者的病灶處有著大量積聚。隨后，這支團(tuán)隊用基因改造的方法，開發(fā)了一種小鼠動物模型，使其表達(dá)突變的TDP-43。果不其然，這些動物表現(xiàn)出了和人類患者類似的癡呆癥狀。進(jìn)一步的分析則確認(rèn)，無論是在突變的小鼠還是人類的患者中，TDP-43都失去了正常的細(xì)胞核定位，出現(xiàn)在了細(xì)胞質(zhì)中。這是一種RNA結(jié)合蛋白，參與了轉(zhuǎn)錄和翻譯的調(diào)控，與常見的α-突觸核蛋白或tau蛋白的功能截然不同。這也是人類首次發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合蛋白在神經(jīng)退行性疾病中的作用。
在tau蛋白與TDP-43蛋白外，李文渝教授與特羅揚(yáng)沃斯基教授夫婦也在α-突觸核蛋白上做出了許多突破性的發(fā)現(xiàn)?！?strong>我們把合成的α-突觸核蛋白纖維注射入了野生型小鼠的大腦內(nèi)，發(fā)現(xiàn)它們能夠在細(xì)胞之間傳播，并產(chǎn)生類似于路易小體的結(jié)構(gòu)。這是我們最重要的發(fā)現(xiàn)之一。” 李文渝教授評論道。這個實(shí)驗(yàn)盡管簡潔，卻提供了有力的科學(xué)依據(jù)，讓我們能夠確認(rèn)“路易小體產(chǎn)生”與“多巴胺能神經(jīng)元退化”之間的因果關(guān)系，是帕金森病領(lǐng)域的重大突破。它在2012年同樣登上了《科學(xué)》雜志。
2018年，這支團(tuán)隊又在《自然》雜志上公布了另一個重磅發(fā)現(xiàn)：在帕金森病和多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy）中，患者的腦區(qū)里雖然都有大量α-突觸核蛋白積聚，兩者的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)卻迥然不同?！?strong>我們發(fā)現(xiàn)同樣是α-突觸核蛋白，其不同的變異體（strain）可能由于翻譯后修飾的不同會產(chǎn)生不同的折疊構(gòu)象，導(dǎo)致不同的疾病形態(tài)，” 李文渝教授解釋道：“所以不同的神經(jīng)退行性疾病，也有可能是致病蛋白的不同變異體所導(dǎo)致的，這改變了我們過去的簡單認(rèn)知?！?/p>
過去10多年來在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的一系列重量級發(fā)現(xiàn)和突破，吸引了2017年“科學(xué)突破獎”得主Huda Zoghbi教授的關(guān)注。在她的推薦下，李文渝教授摘得了“生命科學(xué)突破獎”的桂冠，獲獎評語是“發(fā)現(xiàn)了額顳葉癡呆和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）中TDP-43蛋白的聚集，并揭示帕金森病和多系統(tǒng)萎縮中，不同類型細(xì)胞內(nèi)α-突觸核蛋白具有不同形式” 。值得一提的是，在今年獲獎的5位杰出生物學(xué)家里，李文渝教授是唯一的女性。
未來在哪里？
從tau蛋白，到TDP-43蛋白，再到α-突觸核蛋白，“很多人可能會驚訝，我為什么要研究那么多不同的蛋白，為什么要同時研究那么多不同的神經(jīng)退行性疾病?！痹诶钗挠褰淌诳磥?，這是因?yàn)樗鼈冇泄餐闹虏C(jī)理——無論是阿爾茨海默病、帕金森病、還是額顳葉癡呆，都存在許多致病蛋白的積聚。
正是由于有著研究多種疾病、多種致病蛋白的豐富經(jīng)驗(yàn)，李文渝教授對這些疾病的復(fù)雜性有著深刻的認(rèn)識。聊到最近一些阿爾茨海默病治療中的進(jìn)展，她表示“靶向β-淀粉樣蛋白的做法的確有一定科學(xué)基礎(chǔ)，看起來有其合理性。”這是因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)這些蛋白很早就會在患者的大腦里積聚，遠(yuǎn)早于癥狀出現(xiàn)的時間?！八麄兛赡茉?0多歲出現(xiàn)癡呆癥狀，但在40多歲時，大腦里就有β-淀粉樣蛋白的沉積了。所以人們很自然會想到，如果能減少β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，就可以緩解后續(xù)的癥狀?！?/p>
李文渝教授認(rèn)為這個理論看起來很直接，但可能把事情想得太簡單了。“如果這些藥物真的能取得成功，那我會感到很高興，” 李文渝教授說道：“但在我看來，這些神經(jīng)退行性疾病背后的機(jī)理應(yīng)該更加復(fù)雜。當(dāng)然，在小鼠實(shí)驗(yàn)里，我們?nèi)〉昧撕芎玫闹委熜Ч?，但人類是一種完全不同的生物，很難想象同樣簡單的治療就能取得成功。如果靶向β-淀粉樣蛋白的療法沒有效果，我們也應(yīng)該去看看大腦里的其他致病蛋白。”
而神經(jīng)退行性疾病的未來，可能屬于兩個關(guān)鍵詞：組合療法與生物標(biāo)志物。組合療法指同時靶向不同的致病蛋白，比如在治療阿爾茨海默病時，需要同時針對tau蛋白和β-淀粉樣蛋白等不同靶點(diǎn)。“這些都是目前容易想到的靶點(diǎn)，但我們還需要其它新的靶點(diǎn)，這會取得非常不一樣的結(jié)果?！?/p>
而生物標(biāo)志物的尋找則可能更為重要。對于很多神經(jīng)退行性疾病來說，一大難點(diǎn)在于尋找到患者。如果能用成像的方法，或是血清檢測的手段找到疾病的生物標(biāo)志物，對整個領(lǐng)域會有很大的幫助?！斑@不但能讓我們做出清楚的臨床診斷，還可以知道治療是不是起了效果，” 李文渝教授說道：“但在生化上，這樣的生物標(biāo)志物非常難研究。所以這一塊需要所有人的參與和合作?！?/p>
在基礎(chǔ)研究方面，李文渝教授與中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的申勇教授課題組，以及香港科技大學(xué)的葉玉如（Nancy Ip）教授課題組有著合作。而在臨床療法的開發(fā)上，一家名為AC Immune的醫(yī)藥公司也已與其達(dá)成合作協(xié)議，開發(fā)針對TDP-43的抗體與小分子藥物，緩解FTLD患者的病情?！?strong>我們研究了許多90歲以上的老年人，TDP-43在他們的大腦里有很多積聚。在海馬區(qū)中，這個趨勢尤為明顯。” 李文渝教授補(bǔ)充道。
而在科研院所與醫(yī)藥公司之外，李文渝教授指的“所有人”還包括患者及其家屬。“在美國，許多患者家庭希望得到真正的診斷，因此同意做大腦解剖研究，確認(rèn)病因，這給科學(xué)家的工作帶來了寶貴的資源。出于傳統(tǒng)文化的原因，過去中國患者不大習(xí)慣對大腦進(jìn)行解剖。但隨著年輕一代思想的逐漸開放，這一現(xiàn)象有望在未來得到改善。這也將給大腦研究帶來突破，讓中國成為一個腦科學(xué)研究的大國。”
誠然，神經(jīng)退行性疾病極為復(fù)雜，很難預(yù)測未來會發(fā)生些什么，但“如果大家都能齊心協(xié)力，就有機(jī)會推進(jìn)這個領(lǐng)域的發(fā)展”。在李文渝教授看來，如果一家公司的研究方向遭受挫折，其他公司可以選擇不同的路徑，從其他角度進(jìn)行探索?！叭绻f在探索的道路上，何時能取得成果，我相信答案會是‘現(xiàn)在’，因?yàn)楝F(xiàn)在的疾病模型要比過去出色許多，” 李文渝教授說道：“我期待更多醫(yī)藥公司能進(jìn)入這個領(lǐng)域，啟動臨床試驗(yàn)，并在5-10年里觀察到一些積極的療效。”
后記
現(xiàn)年74歲的李文渝教授是賓夕法尼亞大學(xué)神經(jīng)退行性疾病研究中心的主任，她的丈夫特羅揚(yáng)沃斯基教授則是聯(lián)合主任，兩人每天都還奮戰(zhàn)在科研的第一線，不時由于科學(xué)上的觀點(diǎn)分歧進(jìn)行善意而激烈的探討。熟識他們的朋友，往往為其旺盛的科學(xué)激情所折服。
如今，這對夫婦正將他們的科學(xué)熱情傳遞給未來的學(xué)者?！拔覀兊膶?shí)驗(yàn)室里有許多年輕人，最年輕的還只是高中生。我的想法是讓他們盡早接觸科學(xué)，讓他們看看是不是感興趣，是否考慮把科學(xué)作為職業(yè)。如果他們不喜歡科學(xué)，那也沒有問題，因?yàn)闆]有人會對所有事情都感興趣。但我至少讓他們有機(jī)會接觸一下這個環(huán)境?！痹谀贻p時缺少選擇的李文渝教授，想要讓年輕人少走一些彎路。
對于年輕的女性科學(xué)家，李文渝教授也鼓勵她們勇敢地涉足科學(xué)領(lǐng)域：“在你職業(yè)生涯的某一階段，有可能是剛剛獲得第一份工作的時候，會有生養(yǎng)孩子的壓力，這會帶來很多困難。但只要過了這個階段，當(dāng)孩子長大后，依然可以有30-40年的時光來做出很好的科研。科學(xué)發(fā)現(xiàn)的喜悅無以倫比，而且還能幫助到別人。這真的很有趣，也會給你帶來很大的成就感。”
參考資料：
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