編輯：于淼
注意缺陷多動(dòng)障礙 英文簡(jiǎn)稱(chēng)是 ADHD，是兒童最常見(jiàn)的兒童精神障礙，主要表現(xiàn)為活動(dòng)過(guò)度、注意集中困難、情緒不穩(wěn)、沖動(dòng)任性以及學(xué)習(xí)苦難等。同時(shí)，ADHD共患其他精神障礙的危險(xiǎn)度很高，常見(jiàn)的有ADHD伴隨品行障礙、抑郁、情緒障礙和學(xué)習(xí)困難等等。
ADHD的流行病學(xué)特點(diǎn)：我國(guó)患病群體龐大、診療現(xiàn)狀不佳，給家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，在學(xué)齡兒童人群患病率是4%～12%，其中有66～85%的患兒可以持續(xù)到青少年和成年期。2018年我國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，中國(guó)兒童青少年整體的患病率估計(jì)是6.3%，預(yù)計(jì)按照我國(guó)的人口來(lái)算，我國(guó)ADHD兒童和青少年大概是2300萬(wàn)人左右，是一個(gè)非常龐大的群體。但是對(duì)于這個(gè)疾病，我國(guó)發(fā)病率高，認(rèn)知率低，就診率也很低，僅僅有10%的患者能及時(shí)就診，到了成人期，僅有22%的患者成年后可以完全緩解，有50.9%的患者持續(xù)到成人。ADHD患者人數(shù)多、損害嚴(yán)重、預(yù)后差，以及對(duì)病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，ADHD已成為我國(guó)的一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。
患ADHD的兒童如果不經(jīng)治療，青春期時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)一系列問(wèn)題，如物質(zhì)濫用（違法藥物及酒精）、反社會(huì)行為、逃學(xué)等。進(jìn)入成年期后，雖然很多患者會(huì)發(fā)展出一套行為機(jī)制來(lái)隱藏他們ADHD的癥狀，但他們卻依然無(wú)法避免ADHD所造成的影響。
具體表現(xiàn)為：
同時(shí)，他們由于繼發(fā)或共患破壞性行為障礙及情緒障礙的風(fēng)險(xiǎn)高，成年后物質(zhì)依賴(lài)、反社會(huì)性人格障礙和違法犯罪的風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的5～10倍。因此，ADHD會(huì)給家庭和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)，美國(guó)每年ADHD的直接或間接花費(fèi)達(dá)218.7億美元。
ADHD患者藥物治療
ADHD是一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，臨床癥狀與多種神經(jīng)通路的缺陷有關(guān)，病理生理復(fù)雜多樣，可造成患兒腦發(fā)育的延遲，腦結(jié)構(gòu)和功能連接受損。目前認(rèn)為，如果ADHD的診斷成立，并已影響了患兒的各種功能，就應(yīng)盡早采用藥物治療，延遲或放棄藥物治療會(huì)影響治療的總體效果。
01、ADHD患者藥物治療的重要性
首先回顧ADHD藥物治療的歷史。1937年：美國(guó)醫(yī)生Charles Bradley在《美國(guó)精神病學(xué)雜志》上發(fā)表一篇關(guān)于利用中樞神經(jīng)興奮劑苯丙胺可以治療兒童行為問(wèn)題的效果，ADHD藥物治療始于偶然發(fā)現(xiàn)。
20世紀(jì)40年：代人工合成了苯丙胺的類(lèi)似物哌甲酯；
1955年：哌甲酯被批準(zhǔn)用于ADHD的治療；
2000年5月：鹽酸哌甲酯緩釋片經(jīng)FDA批準(zhǔn)可以用于治療ADHD；
2002年：FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)用于ADHD治療的非興奮劑托莫西??；
2005年8月：鹽酸哌甲酯緩釋片在中國(guó)上市。
從1937～2017年間獲批的藥物有30余種，主要分為以下幾類(lèi)：哌甲酯、苯丙胺類(lèi)、托莫西汀、可樂(lè)定和胍法辛，大多屬于中樞興奮劑。
治療ADHD患者的藥物作用機(jī)制：中樞神經(jīng)興奮劑，如哌甲酯和安非他明，通過(guò)調(diào)整突觸連接處的神經(jīng)傳遞來(lái)發(fā)揮作用。在神經(jīng)化學(xué)上，認(rèn)為哌甲酯通過(guò)抑制多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，阻斷去甲腎上腺素和多巴胺再攝取回突觸前神經(jīng)元，從而提高突觸間隙多巴胺和去甲腎上腺素濃度，保證神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)細(xì)胞間的正常傳遞，提高神經(jīng)元活性。安非他明能夠增加多巴胺的釋放，阻斷其再攝取。
托莫西汀選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，高度選擇性與神經(jīng)突觸前膜上的去甲腎上腺素（noradrenaline，NE)再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合，抑制NE再攝取，間接地增加前額葉皮質(zhì)的DA活動(dòng)而有可能改善患者的認(rèn)知功能。
可樂(lè)定是選擇性 α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，能夠增加神經(jīng)末梢中去甲腎上腺素的含量，改善ADHD癥狀。
胍法辛是一種選擇性α2A 腎上腺素能受體激動(dòng)劑，在前額皮質(zhì)及基底神經(jīng)節(jié)中通過(guò)對(duì)α2 腎上腺素能受體中突觸去甲腎上腺素傳遞的直接改性而調(diào)節(jié)信號(hào)。
哌甲酯、安非他明等興奮劑藥物一直是ADHD癥狀的一線(xiàn)治療藥物。興奮劑短期治療改善ADHD癥狀的療效已在許多兒童及成人ADHD臨床試驗(yàn)中證實(shí)。
02、臨床中，ADHD患者啟動(dòng)藥物治療時(shí)機(jī)的把握
在臨床實(shí)際工作中，醫(yī)生如何把握啟動(dòng)藥物治療時(shí)機(jī)呢？
2018年NICE指南推薦：在改變環(huán)境后，ADHD癥狀仍至少在1個(gè)緯度造成持久且顯著的危害時(shí)，應(yīng)該對(duì)≥5歲的兒童、青少年和成人提供藥物治療。
在開(kāi)始ADHD藥物治療之前，2018年NICE指南還明確了臨床醫(yī)生需要進(jìn)行基線(xiàn)評(píng)估的重要性。當(dāng)患者合并其他軀體疾病或癥狀等時(shí)，應(yīng)當(dāng)咨詢(xún)相應(yīng)科室專(zhuān)家的意見(jiàn)。比如，如果兒童或青少年的血壓持續(xù)高于同年齡、身高組的第95百分位數(shù)，應(yīng)在開(kāi)始ADHD藥物治療前咨詢(xún)小兒高血壓專(zhuān)家。
2018年加拿大兒科學(xué)會(huì)觀點(diǎn)聲明中強(qiáng)調(diào)：在ADHD患兒采用藥物治療前要考慮患者/家長(zhǎng)的偏好和訴求。一般而言，父母對(duì)兒童的藥物治療或行為干預(yù)的偏好取決于信念和價(jià)值觀，如干預(yù)措施易于獲取，以及對(duì)不良反應(yīng)和病恥感的擔(dān)憂(yōu)。
學(xué)會(huì)治療推薦：ADHD患兒需采用多模式治療，成為個(gè)性化的全面養(yǎng)育計(jì)劃的一部分。首先開(kāi)展心理健康教育，同時(shí)針對(duì)特定的功能和行為目標(biāo)，聯(lián)合其他非藥物干預(yù)，以及必要的藥物干預(yù)。
綜上，臨床醫(yī)生啟動(dòng)兒童ADHD藥物治療需要明確一下7個(gè)方面：
- 環(huán)境調(diào)整無(wú)效，或效果不滿(mǎn)意；
- 家長(zhǎng)和患兒愿意接受藥物治療；
- 沒(méi)有藥物治療的禁忌癥；
- 完成包括精神軀體在內(nèi)的全面基線(xiàn)評(píng)估；
- 父母接受ADHD相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)；
- 父母承諾藥物治療進(jìn)行監(jiān)管。
03、ADHD患者藥物治療時(shí)藥物的選擇依據(jù)
在臨床中，進(jìn)行ADHD患者藥物治療時(shí)，ADHD治療藥物種類(lèi)繁多，在選擇藥物時(shí)需要考慮多重因素。如：快速起效的需求，患者年齡，主要的ADHD核心癥狀，精神病共患病，對(duì)治療或不良反應(yīng)的個(gè)體差異，潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)藥物非正當(dāng)使用或?yàn)E用的擔(dān)憂(yōu)，藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)，藥物成本，患者或父母的期望等等因素。
從選藥角度出發(fā)，不同治療藥物有何差異？臨床一般通過(guò)藥物臨床循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)比較進(jìn)行療效和安全性的優(yōu)劣衡量。
一項(xiàng)meta分析，納入133項(xiàng)雙盲RCT，以12周/26周/52周為觀察終點(diǎn)時(shí)間，主要評(píng)估療效指標(biāo)（ADHD核心癥狀改善「教師和醫(yī)生評(píng)定」）和耐受性（不良反應(yīng)退出研究的患者比例）。
研究數(shù)據(jù)顯示：12周時(shí)，醫(yī)生評(píng)估的ADHD癥狀改善所有研究藥物均優(yōu)于安慰劑；教師評(píng)估ADHD癥狀改善僅哌甲酯和莫達(dá)非尼優(yōu)于安慰劑。
許多ADHD患者，尤其是患有多種疾病的患者，可能需要不止一種藥物進(jìn)行治療，因此需要關(guān)注藥物的相互作用。由于哌甲酯被肝臟和外周酯酶代謝，與經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）酶代謝的其他藥物發(fā)生藥物互相作用的可能性較??；托莫西汀主要經(jīng)CYP2D6代謝，胍法辛經(jīng)由CYP3A4代謝，可樂(lè)定對(duì)肝藥酶有誘導(dǎo)作用，故均可與其他藥物產(chǎn)生藥物相互作用。
從指南推薦角度看，2018NICE、2015年中國(guó)指南以及2018加拿大兒科協(xié)會(huì)立場(chǎng)聲明都推薦哌甲酯作為ADHD藥物治療的一線(xiàn)用藥，劑量均推薦從小劑量起始滴定到最優(yōu)劑量。最佳劑量非常個(gè)體化，既要達(dá)到最好的療效，同時(shí)不良反應(yīng)最小。
04、ADHD患者藥物治療療效與安全性的評(píng)估及管理
ADHD患者的療效評(píng)估需從多種途徑收集信息，包括臨床醫(yī)師、家庭成員、患兒及患兒活動(dòng)環(huán)境中的其他人（如私人教師）等。家長(zhǎng)最關(guān)心的除了藥物療效以外就是服藥期間不良反應(yīng)。
2018年NICE指南建議對(duì)藥物療效和不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。鼓勵(lì)患者監(jiān)測(cè)并記錄其不良反應(yīng)，包括生長(zhǎng)、抽動(dòng)、睡眠相關(guān)不良反應(yīng)、行為惡化、心血管相關(guān)不良反應(yīng)、性功能障礙、癲癇等。一旦出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)指南的處理建議進(jìn)行管理。在ADHD全程治療過(guò)程中，還應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)癥狀和不良反應(yīng)評(píng)定量表量表進(jìn)行臨床評(píng)估，重視復(fù)查和隨訪(fǎng)。
在藥物治療期間，2018年NICE指南建議醫(yī)療人員應(yīng)至少每年進(jìn)行一次評(píng)估，并鼓勵(lì)患者參與到后續(xù)的治療決策（停藥或換藥）中。當(dāng)確定藥物治療策略或停藥時(shí)，需要綜合考慮患者偏好、獲益、不良反應(yīng)、對(duì)教育和就業(yè)的影響等多種因素。
ADHD患者藥物治療依從性評(píng)估與管理
ADHD的長(zhǎng)期慢性病程決定了治療依從性在其管理中的重要地位。2018年NICE指南指出，ADHD的癥狀、與ADHD患者關(guān)系密切的人的態(tài)度以及對(duì)治療的普遍擔(dān)憂(yōu)均可能影響治療的依從性?？梢酝ㄟ^(guò)給予患者清晰的用藥指導(dǎo)、使用一些可視的提醒物以提醒規(guī)律服藥、鼓勵(lì)家長(zhǎng)和照料者進(jìn)行監(jiān)督，從而提高患者的依從性。
綜上，ADHD是一種慢性病，可持續(xù)引起兒童癥狀和功能失調(diào)，甚至持續(xù)到成人，應(yīng)遵循慢病管理模式和家庭醫(yī)學(xué)模式。以上為“藥品安全合作聯(lián)盟”志愿者的原創(chuàng)作品，如若轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明作者和來(lái)源！
