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本文經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)載自：梅斯腫瘤新前沿

（MedSci_oncology）

腫瘤領(lǐng)域一直是研究熱點(diǎn)，梅斯小編針對(duì)實(shí)體腫瘤，匯集2022年度十大臨床研究進(jìn)展，以饗讀者。

DS-8201橫空出世，能讓60%的乳腺癌患者獲益，在跨瘤種也有收獲

DS-8201是一個(gè)新型的ADC藥物，由人源化抗HER2抗體+伊立替康類化療藥物的偶聯(lián)藥物組成?？闪呀獾倪B接子在血液循環(huán)中結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，藥物脫落率低，從而降低毒副反應(yīng)，且DS-8201具有高效的“旁觀者效應(yīng)”。DS-8201目前在乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌中進(jìn)行了若干研究，顯示出良好的抗腫瘤活性。

2022年6月5日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在線發(fā)表DESTINY-Breast04 研究結(jié)果。DESTINY-Breast04研究是一項(xiàng)全球、隨機(jī)、開放標(biāo)簽3期臨床試驗(yàn)，評(píng)估曲妥珠單抗-deruxtecan與醫(yī)生選擇的治療方案（TPC）相比，在 HER2低表達(dá)、既往接受過解救治療（HR陽性患者要求接受過內(nèi)分泌解救治療）的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性。結(jié)果顯著，引發(fā)全球?qū)W者的關(guān)注，見：NEJM：新型HER2-ADC Enhertu打破HER2低表達(dá)的乳腺癌治療困境（DESTINY-Breast04）。隨后FDA加速批準(zhǔn)其上市，見：FDA提前4個(gè)月加速批準(zhǔn)DS-8201治療HER2低表達(dá)乳腺癌，超6成乳腺癌患者均能受益。

與T-DM1頭對(duì)頭對(duì)比中，又大獲全勝。T-DXd治療在無進(jìn)展生存期方面比T-DM1有優(yōu)勢。T-DXd組的無進(jìn)展生存期中位數(shù)未達(dá)到（95%CI，18.5至無法估計(jì)），T-DM1組為6.8個(gè)月（95%CI，5.6~8.2）。T-DXd組12個(gè)月后無進(jìn)展生存率為75.8%，而T-DM1組為34.1％(全因死亡或疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)為0.28)，詳細(xì)見：Trastuzumab Deruxtecan治療HER2陽性乳腺癌效果優(yōu)于trastuzumab emtansine。

同樣，對(duì)于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移，一項(xiàng)2期結(jié)果也令人驚艷，詳細(xì)見：Nat Med：臨床研究證實(shí)，ADC藥物可有效治療乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移。

曲妥珠單抗deruxtecan(原DS-8201) 是一種HER2抗體藥物偶聯(lián)物，其在HER2突變的NSCLC患者中的有效性和安全性尚未得到廣泛研究。本研究是一項(xiàng)多中心、國際性的2期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估曲妥珠單抗deruxtecan（6.4 mg/kg）用于標(biāo)準(zhǔn)療法難治性的轉(zhuǎn)移性HER2突變型NSCLC患者的有效性和安全性。主要終點(diǎn)是通過獨(dú)立集中審核判定的客觀緩解率。次要終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時(shí)間、無進(jìn)展生存期、總生存期和安全性。共招募了91位患者。中位隨訪了13.1個(gè)月。55%的患者獲得了客觀緩解。中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.3個(gè)月（95% CI 5.7-14.7）。中位無進(jìn)展生存期為8.2個(gè)月（95% CI 6.0-11.9），中位總生存期為17.8個(gè)月（95% CI 13.8-22.1）。詳細(xì)見：NEJM：采用Trastuzumab Deruxtecan治療轉(zhuǎn)移性HER2突變型非小細(xì)胞肺癌。

HER2-低表達(dá)的胃或胃食管交界處腺癌方面同樣獲不錯(cuò)的效果。詳細(xì)見：J Clin Oncol：Trastuzumab Deruxtecan治療HER2低表達(dá)胃/胃食管交界癌的療效和安全性。

新型免疫治療獲極大關(guān)注

（1）新一代免疫檢查點(diǎn)LAG-3初獲成功

LAG-3（淋巴細(xì)胞激活基因3）和PD-1（程序性死亡受體1）均為 T 細(xì)胞上的導(dǎo)致 T 細(xì)胞耗竭的抑制性免疫檢查點(diǎn)。之前的研究已經(jīng)證明了 Relatlimab（抗LAG-3單抗）+Nivolumab（抗PD-1單抗）聯(lián)合治療對(duì)既往治療過的黑色素瘤患者是安全且有效的，但對(duì)于先前未經(jīng)治療的黑色素瘤患者的安全性和治療活性仍需調(diào)查。

美國得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心 Hussein Tawbi 教授聯(lián)合全世界數(shù)十家醫(yī)療機(jī)構(gòu)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了題為：Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma 的臨床實(shí)驗(yàn)論文。

這項(xiàng)II/III期雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，共有714名晚期黑色素瘤患者參與，實(shí)驗(yàn)組接受 Relatlimab+Nivolumab聯(lián)合治療，對(duì)照組接受 Nivolumab 單藥治療。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組的中位無進(jìn)展生存期增加了一倍（10.1月VS4.6月），且安全可控。在12個(gè)月的隨訪中，實(shí)驗(yàn)組無進(jìn)展生存率為47.7%，而對(duì)照組為36%，實(shí)驗(yàn)組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了25%。詳細(xì)見：NEJM：第三代免疫檢查點(diǎn)上場：LAG-3+PD-1，晚期癌癥無進(jìn)展生存期提高一倍。同時(shí)自然雜志也發(fā)表類似的報(bào)道，見：Nature：PD-1+LAG3新輔助治療在黑色素瘤治療中顯威，57%患者完全緩解。

（2）腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞治療實(shí)體瘤重現(xiàn)光明

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）治療歷史很長，但是很多年沒有突破，尤其是隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，甚至被人遺忘。然而最新一項(xiàng)研究讓其重現(xiàn)光明。PD-1單抗，如Nivolumab或Pembrolizumab是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者常用的一線方法，但僅50%的患者可實(shí)現(xiàn)持續(xù)的治療應(yīng)答。臨床上，CTLA-4單抗Ipilimumab聯(lián)合PD-1單抗Nivolumab可提高患者治療應(yīng)答率，但嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)較高，目前僅限于血清乳酸脫氫酶(LDH)水平高或肝腦轉(zhuǎn)移的晚期患者。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating: lymphocytes，TIL)，包括T細(xì)胞，NK 細(xì)胞等，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有識(shí)別和殺傷作用。I-II期臨床研究中，TIL細(xì)胞療法對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者表現(xiàn)出良好的治療效果。

在意向治療人群中，TIL組的中位無進(jìn)展生存期為7.2個(gè)月，Ipilimumab組為3.1個(gè)月（進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)比0.50）。49%TIL組以及和21%Ipilimumab組患者實(shí)現(xiàn)客觀治療應(yīng)答。TIL組的中位總生存期為25.8個(gè)月， Ipilimumab組為18.9個(gè)月。詳細(xì)見：NEJM：腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法 vs Ipilimumab治療晚期黑色素瘤。

KRAS G12C抑制劑在多個(gè)實(shí)體瘤中初現(xiàn)戰(zhàn)績

近些年報(bào)道的KRAS G12C不可逆抑制劑（如AMG510、MRTX849）臨床研究初步結(jié)果讓整個(gè)醫(yī)學(xué)界看到了抑制KRAS突變的曙光。與sotorasib相似，adagrasib是KRASG12C的選擇性共價(jià)抑制劑；目前已報(bào)道的上述兩種分子的藥理學(xué)差異包括：sotorasib的藥物半衰期為5小時(shí)，而adagrasib為23小時(shí)；adagrasib能夠以劑量依賴性方式延長暴露時(shí)間；以及adagrasib可能可以穿透CNS。

KRYSTAL-1試驗(yàn)隊(duì)列A結(jié)果（II期），評(píng)估了Adagrasib用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS p.G12C突變NSCLC患者的療效和安全性。本研究顯示，adagrasib治療KRAS G12C的ORR為42.9%，PFS為6.5個(gè)月、OS為12.6個(gè)月。并且對(duì)大多數(shù)亞組（包括CNS轉(zhuǎn)移患者）和大多數(shù)分子相關(guān)特征顯示出臨床療效證據(jù)。不過對(duì)于CNS轉(zhuǎn)移患者的療效屬于回顧性分析，目前針對(duì)未經(jīng)治療的活動(dòng)性CNS轉(zhuǎn)移患者的前瞻性Ib期隊(duì)列研究正在進(jìn)行中。詳細(xì)見：NEJM丨肺癌，KRAS新藥adagrasib再顯鋒芒，ORR高達(dá)42.9%。隨后，F(xiàn)DA已加速批準(zhǔn)adagrasib用于經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測方法確定的KRAS g12c突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療，這些患者之前至少接受過1次全身治療。詳細(xì)見：FDA批準(zhǔn)adagrasib治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS G12C+ NSCLC。

在結(jié)直腸癌方面，在這項(xiàng) 1-2 期、開放標(biāo)簽、非隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，我們分配接受過大量預(yù)處理的 KRAS G12C 突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受Adagrasib單藥治療（600 毫克，每天兩次口服）或Adagrasib（相同劑量）與每周一次靜脈注射西妥昔單抗（初始負(fù)荷劑量為每平方米體表面積 400 毫克，隨后劑量為每平方米 250 毫克）或每 2 周一次（劑量為每平方米 500 毫克）。主要終點(diǎn)是客觀反應(yīng)（完全或部分反應(yīng)）和安全性。截至 2022 年 6 月 16 日，共有 44 名患者接受了Adagrasib，32 名患者接受了Adagrasib和西妥昔單抗的聯(lián)合治療，中位隨訪時(shí)間分別為 20.1 個(gè)月和 17.5 個(gè)月。在單藥治療組（43 名可評(píng)估患者）中，19% 的患者有客觀反應(yīng)（95% 置信區(qū)間 [CI]，8 至 33）。中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 4.3 個(gè)月（95% CI，2.3 至 8.3），中位無進(jìn)展生存期為 5.6 個(gè)月（95% CI，4.1 至 8.3）。在聯(lián)合治療組（28 名可評(píng)估患者）中，反應(yīng)率為 46%（95% CI，28 至 66）。中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 7.6 個(gè)月（95% CI，5.7 至不可估計(jì)），中位無進(jìn)展生存期為 6.9 個(gè)月（95% CI，5.4 至 8.1）。單藥治療組 3 級(jí)或 4 級(jí)治療相關(guān)不良事件的百分比為 34%，聯(lián)合治療組為 16%。未觀察到 5 級(jí)不良事件。詳細(xì)見：NEJM：KRAS抑制劑Adagrasib聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗對(duì)結(jié)直腸癌的療效與安全性（KRYSTAL-1研究）。

胰腺癌被人們稱作“癌王”，因其超高的治療難度以及惡性程度而令人聞風(fēng)喪膽。美國國家癌癥院的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中，晚期胰腺癌患者的五年生存率，僅有2.9%，為常見癌癥中最低。Sotorasib（AMG510）是一種G12C抑制劑，在KRAS G12C突變型非小細(xì)胞肺癌中具有良好的客觀緩解率（ORR）為32.2%，但在結(jié)直腸癌和胰腺癌中作為單藥治療時(shí)，主要發(fā)揮穩(wěn)定疾病進(jìn)展的作用。最新一項(xiàng)單組1－2期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià) sotorasib 治療在至少接受過一次全身治療的 KRAS p.G12C 突變胰腺癌患者中的安全性和有效性。結(jié)果顯示，Kaplan-Meier 估計(jì)的無進(jìn)展生存期在 6 個(gè)月時(shí)為 31.6%（95% CI，16.7 至 47.7），在 9 個(gè)月時(shí)為 9.9%（95% CI，2.0 至 25.6）。中位隨訪 16.8 個(gè)月（95% CI，9.5 至無法評(píng)估），中位總生存期為 6.9 個(gè)月（95% CI，5.0 至 9.1）（圖 1D）。Kaplan-Meier 估計(jì)的 12 個(gè)月總生存率為 19.6%（95% CI，7.2 至 36.3）。詳細(xì)見：NEJM：KRAS抑制劑sotorasib治療胰腺癌安全有效（CodeBreaK100研究）。

PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑仍然老而彌堅(jiān)！

（1）納武單抗的新輔助治療可切除的非小細(xì)胞肺癌有明顯獲益

對(duì)于可切除的非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)，新輔助或輔助化療比單純手術(shù)有一定的益處。在早期試驗(yàn)中，基于納武單抗的新輔助治療方案已顯示出有希望的臨床活性；但是，還需要3期試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證。共招募了773位患者，其中358位被隨機(jī)分至兩組，最終每組有176位患者接受了研究治療。最短隨訪了21個(gè)月，納武單抗+化療組和單化療組的中位無事件生存期分別是31.6個(gè)月和20.8個(gè)月（疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比[HR] 0.63，p=0.005）；病理完全緩解率分別是24.0%和2.2%（優(yōu)勢比[OR] 13.94，p<0.001）。在大多數(shù)亞組分析中，聯(lián)合組的無事件生存期和病理完全緩解結(jié)果均優(yōu)于單化療組。對(duì)于可切除的非小細(xì)胞肺癌患者，與單純化療相比，納武單抗聯(lián)合化療新輔助治療可顯著延長無事件生存期，明顯提高病理完全緩解率，且不提高副反應(yīng)事件發(fā)生率。詳細(xì)見：NEJM：納武單抗+化療作為可切除肺癌的新輔助治療可大大改善患者預(yù)后。

(2) 納武單抗聯(lián)合治療對(duì)晚期食管鱗狀細(xì)胞癌

晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的一線化療效果不佳。納武單抗在既往接受過治療的晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者治療在總生存期方面優(yōu)于化療。在這項(xiàng)開放標(biāo)簽的3期試驗(yàn)中，研究人員以1:1:1的比例將既往未治療、不可切除的晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌成人隨機(jī)分配接受納武單抗聯(lián)合化療、納武單抗聯(lián)合單克隆抗體易普利姆瑪治療或化療。該研究的主要終點(diǎn)是總生存期和無進(jìn)展生存期，由盲法獨(dú)立的審查組來確定。首先在腫瘤細(xì)胞程序性死亡配體1(PD-L1)表達(dá)為1%或更高的患者中進(jìn)行分層測試，然后在整個(gè)人群（所有隨機(jī)分配的患者）中進(jìn)行。

該研究共有970名患者接受了隨機(jī)分組。在至少13個(gè)月的隨訪中，在腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)為1%或更高的患者（中位數(shù)為15.4個(gè)月 vs. 9.1個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比為0.54；99.5%置信區(qū)間[CI]為0.37至0.80；P<0.001）和總體人群（中位數(shù)為13.2個(gè)月 vs. 10.7個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比為0.74；99.1%CI為0.58至0.96；P=0.002）中，納武單抗聯(lián)合化療組的總生存期顯著長于單獨(dú)化療組。在腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)為1%或更高的患者（中位數(shù)，13.7個(gè)月 vs. 9.1個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比為0.64；98.6%CI為0.46至0.90；P=0.001）和總體人群（中位數(shù)為12.7個(gè)月 vs. 10.7個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比為0.78；98.2%CI為0.62至0.98；P=0.01）中，納武單抗聯(lián)合易普利姆瑪?shù)目偵嫫谝诧@著長于化療組。詳細(xì)見：NEJM：納武單抗聯(lián)合治療對(duì)晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的療效分析。

(3) 帕博利珠單抗治療晚期三陰性乳腺癌獲得最終證據(jù)支持

在這項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)的中期分析中，在化療中加入帕博利珠單抗（pembrolizumab，K藥）比單獨(dú)化療治療晚期三陰性乳腺癌患具有更長的無進(jìn)展生存期，這些患者的腫瘤表達(dá)程序性死亡配體1（PD-L1）且聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)（CPS）為10或以上。最終結(jié)果顯示在腫瘤表達(dá)PD-L1且CPS為10或更高的晚期三陰性乳腺癌患者中，相比單獨(dú)化療，在化療中加入帕博利珠單抗帶來了總生存期的明顯延長。詳細(xì)見：NEJM重磅：NEJM重磅：K藥一線治療三陰乳腺癌OS結(jié)果終現(xiàn)！。

(4) 樂伐替尼加派姆單抗治療晚期子宮內(nèi)膜癌

在這項(xiàng)3期試驗(yàn)中，研究人員以1:1的比例將先前接受過至少一種含鉑化療方案的晚期子宮內(nèi)膜癌患者隨機(jī)分配接受樂伐替尼（20mg，每天口服一次）聯(lián)合派姆單抗（200mg，每3周靜脈內(nèi)給藥）或主治醫(yī)師選擇的化療方案（阿霉素60mg/m2，每3周靜脈內(nèi)給藥，或紫杉醇80mg/m2，每周靜脈給藥）治療。該研究的兩個(gè)主要終點(diǎn)是由盲法的獨(dú)立審查者根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.1版來評(píng)估的無進(jìn)展生存期和總生存期。在錯(cuò)配修復(fù)熟練(pMMR)疾病患者和所有患者中評(píng)估終點(diǎn)，此外，研究人員還評(píng)估了該療法的安全性。

該研究共納入了827名患者（697名pMMR疾病和130名錯(cuò)配修復(fù)缺陷疾病），他們被隨機(jī)分配接受樂伐替尼加派姆單抗（411名患者）或化療（416名患者）。樂伐替尼加派姆單抗治療組的中位無進(jìn)展生存期比化療組要長（pMMR人群：6.6個(gè)月 vs. 3.8個(gè)月；進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為0.60；95%置信區(qū)間[CI]為0.50至0.72；P<0.001；總體而言：7.2 vs. 3.8個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比為0.56；95%CI為0.47至0.66；P<0.001）。

樂伐替尼加派姆單抗治療組的中位總生存期比化療組長（pMMR人群：17.4個(gè)月 vs. 12.0個(gè)月；死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.68；95%CI為0.56至0.84；P<0.001；總體：18.3個(gè)月 vs. 11.4個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比為0.62；95%CI為0.51至0.75；P<0.001）。88.9%接受樂伐替尼聯(lián)合派姆單抗治療的患者和72.7%接受化療的患者發(fā)生3級(jí)或更高級(jí)別的不良事件。詳細(xì)見：NEJM：樂伐替尼加派姆單抗治療晚期子宮內(nèi)膜癌。

(5) Cemiplimab用于皮膚鱗狀細(xì)胞癌新輔助治療獲突破

Cemiplimab（西米普利單抗）是一種抗程序性細(xì)胞死亡 1 (PD-1) 單克隆抗體，已被批準(zhǔn)用于治療沒有局部治療方案的轉(zhuǎn)移性或局部晚期皮膚鱗狀細(xì)胞癌。這項(xiàng) 2 期、多中心、單組、非隨機(jī)研究在澳大利亞、德國和美國招募了患者。研究的第一部分評(píng)估了 cemiplimab 作為術(shù)前新輔助治療的療效，用于符合條件的可切除皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者。新輔助西米普利單抗（cemiplimab），每 3 周一次，最多 4 劑，每 3 周給藥一次，最多 4 劑，以治愈為目的，與 51% 的 II、III 或 IV 期（M0）皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者的病理完全緩解相關(guān)。在基于影像學(xué)的反應(yīng)評(píng)估中，根據(jù) RECIST 1.1 定義并根據(jù)研究者評(píng)估確定的反應(yīng)，在 68% 的患者中觀察到客觀反應(yīng)。詳細(xì)見：NEJM：Cemiplimab用于II 至 IV 期可切除的皮膚鱗狀細(xì)胞癌的新輔助治療。

(6)Cemiplimab治療復(fù)發(fā)性宮頸癌

復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的預(yù)后往往很差。Cemiplimab是一種全人源PD-1抗體，現(xiàn)已獲得FDA批準(zhǔn)用于一線治療腫瘤高表達(dá)PD-L1（TPS≥50%）、有轉(zhuǎn)移性或局部晚期腫瘤、不適合手術(shù)切除或根治性放化療、腫瘤無EGFR、ALK或ROS1畸變的非小細(xì)胞肺癌和皮膚癌。已有研究顯示，Cemiplimab在復(fù)發(fā)性宮頸癌患者中有一定的抗腫瘤活性。共招募了608位患者（每組各304位）。在總試驗(yàn)人群中，Cemiplimab組的中位總生存期明顯長于化療組（12.0 vs 8.5個(gè)月，死亡的風(fēng)險(xiǎn)比 0.69，p<0.001）。這種生存效益在兩種病理亞組（鱗狀細(xì)胞癌和腺癌[包括腺鱗癌]）中均保持一致。Cemiplimab組的無進(jìn)展生存期也明顯長于化療組（疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比 0.75，p<0.001）。Cemiplimab組和化療組的客觀緩解率分別是16.4%和6.3%。Cemiplimab組PD-L1表達(dá)≥1%的患者的客觀緩解率是18%，PD-L1表達(dá)<1%的患者的是11%。詳細(xì)見：NEJM：采用Cemiplimab治療復(fù)發(fā)性宮頸癌。

溶瘤病毒在腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域初現(xiàn)效果

彌漫性腦橋腦膠質(zhì)瘤 (DIPG) 是一種通常與組蛋白 H3 基因突變相關(guān)的疾病，是兒童期腦腫瘤相關(guān)死亡的主要原因。由于位置、浸潤性和侵襲性，治療選擇有限腫瘤的行為。盡管標(biāo)準(zhǔn)放療有短暫的益處，但預(yù)后很差，神經(jīng)功能進(jìn)行性惡化，中位生存期不到 1 年，2 年生存期低于 10%。

溶瘤病毒 HSV-G207 已用于一項(xiàng)涉及大腦半球高級(jí)別膠質(zhì)瘤兒科患者的 1 期試驗(yàn)。條件復(fù)制溶瘤腺病毒 DNX-2401（tasadenoturev，或 Delta-24-RGD [精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸]）已在一項(xiàng)涉及復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤成年患者的劑量遞增研究中進(jìn)行了評(píng)估。該研究的結(jié)果表明，單次腫瘤內(nèi)劑量的 DNX-2401 在腫瘤微環(huán)境中引起免疫細(xì)胞浸潤，誘導(dǎo)可變腫瘤反應(yīng)，并可能導(dǎo)致 25 名患者中的 3 名延長生存期。也有不良事件，其中大多數(shù)為 3 級(jí)或以下。在臨床前模型中，DNX-2401 顯示對(duì) DIPG 細(xì)胞具有直接溶瘤活性，引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，并顯示出與放療的協(xié)同作用。

從 2017 年 12 月到 2020 年 1 月，共有 12 名新診斷為 DIPG 的患者（7 名女性和 5 名男性）參加了研究（圖 1）?；颊叩闹形荒挲g為 9 歲（范圍為 3 至 18 歲）。12 名患者中有 9 名（75%）觀察到腫瘤橫截面積減少，并且與 DNX-2401 的劑量沒有明顯相關(guān)性。詳細(xì)見：NEJM：樂伐替尼加派姆單抗治療晚期子宮內(nèi)膜癌。

癌癥疫苗多點(diǎn)開花，初獲成果

癌癥疫苗為治療癌癥提供了希望，然而，經(jīng)過50年的發(fā)展和臨床試驗(yàn)，癌癥疫苗并沒有獲得實(shí)質(zhì)性成功，沒有一種癌癥疫苗能夠比當(dāng)前的單藥治療提供更好的無復(fù)發(fā)生存期益處。隨著對(duì)免疫機(jī)制的理解和癌癥生物學(xué)的發(fā)展，個(gè)性化癌癥疫苗為癌癥治療帶來了新的機(jī)會(huì)。

（1）通用型癌癥肽基疫苗 (UCPVax) 在NSCLC中初獲療效

通用型癌癥肽基疫苗 (UCPVax) 是一種治療性癌癥疫苗，由兩種高選擇性的輔助肽組成，可誘導(dǎo)靶向端粒酶的CD4+ T 輔助細(xì)胞1反應(yīng)。該Ib/IIa期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估UCPVax三種劑量方案在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者中的安全性、免疫原性和有效性。

根據(jù)基于貝葉斯的Ib期和IIa期降級(jí)設(shè)計(jì)，難治性NSCLC患者被分配接受三種劑量的UCPVax疫苗（0.25mg、0.5mg和1mg）。主要終點(diǎn)是劑量限制性毒性和免疫反應(yīng)。次要終點(diǎn)是1年時(shí)的總生存期和無進(jìn)展生存期。

共59位患者接受了UCPVax治療；95%的患者接受過三線系統(tǒng)治療。在Ib期15位患者中未觀察到劑量限制性毒性。最大耐受劑量是1mg。51位患者被納入IIa期。第3劑和第6劑UCPVax后的特異性CD4+ T 輔助細(xì)胞1 反應(yīng)率分別是56%和87.2%，三種劑量水平之間無明顯差異。21位（39%）患者獲得了疾病控制（疾病穩(wěn)定，n=20；完全緩解，n=1）。一年總生存率是34.1%，中位總生存期是9.7個(gè)月，各劑量水平之間無顯著差異。免疫應(yīng)答者的一年無進(jìn)展生存率是17.2%，中位總生存期是11.6個(gè)月；無應(yīng)答者的分別是4.5%和5.6個(gè)月。詳細(xì)見：J Clin Oncol：通用型癌癥疫苗在晚期非小細(xì)胞肺癌中的免疫原性和療效。

（2）標(biāo)準(zhǔn)療法加用自體腫瘤裂解物負(fù)載樹突狀細(xì)胞疫苗治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最致命的一種原發(fā)性腦癌。目前，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床結(jié)果仍然很差，亟要新的治療方法。該研究目的是探討在標(biāo)準(zhǔn)療法 (SOC) 中加入自體腫瘤裂解物負(fù)載樹突狀細(xì)胞疫苗(DCVax-L) 是否能延長膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存期。這是一項(xiàng)前瞻性、外部對(duì)照的非隨機(jī)3期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了采用DCVax-L+SOC（替莫唑胺）治療的新確診的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（nGBM）和復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（rGBM）患者的總生存期（OS），并與同時(shí)間接受SOC治療的匹配的外部對(duì)照患者進(jìn)行對(duì)比。主要終點(diǎn)是總生存期（OS）。共招募了331位患者，其中232位被隨機(jī)分至DCVax-L組，99位被分至安慰劑組。接受DCVax-L治療或安慰劑的nGBM患者的從隨機(jī)分組起的中位OS（mOS）分別為19.3個(gè)月和16.5個(gè)月（HR 0.80, P=0.002），48個(gè)月時(shí)的生存率分別是15.7%和9.9%，60個(gè)月時(shí)的生存率分別是13.0%和5.7%。接受DCVax-L或安慰劑的rGBM患者復(fù)發(fā)后的mOS分別是13.2個(gè)月和7.8個(gè)月（HR 0.58，p<0.001），24個(gè)月的生存率分別是20.7%和9.6%；30個(gè)月的生存率分別是11.1%和5.1%。與外部對(duì)照患者相比，MGMT甲基化的nGBM患者接受DCVax-L治療的生存率有所提高（HR 0.74, P=0.03）。綜上，與同期僅接受標(biāo)準(zhǔn)療法的匹配的外部對(duì)照相比，在標(biāo)準(zhǔn)療法中加用DCVax-L可使新診斷的和復(fù)發(fā)的膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的生存期延長，具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳細(xì)見：JAMA Oncol：標(biāo)準(zhǔn)療法加用自體腫瘤裂解物負(fù)載樹突狀細(xì)胞疫苗治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

（3）mRNA疫苗兩巨頭探索癌癥疫苗

2022年10月，默沙東宣布向Moderna支付2.5億美元，合作開發(fā)個(gè)性化mRNA癌癥疫苗mRNA-4157（編碼至多34個(gè)腫瘤新抗原），將其與默沙東的抗PD-1單抗Keytruda（K藥）聯(lián)用，進(jìn)行治療高危黑色素瘤患者的2期臨床試驗(yàn)。

僅僅2個(gè)月后，Moderna日前宣布，個(gè)性化mRNA癌癥疫苗mRNA-4157與Keytruda聯(lián)用治療黑色素瘤的2b期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)，黑色素瘤患者的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了44%。Moderna表示，將在2023年開展3期臨床試驗(yàn)，并將擴(kuò)展到其他癌癥類型的治療。

詳細(xì)見：mRNA癌癥疫苗效果突出，2b期臨床大幅降低癌癥復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)

同樣，BNT也正在開發(fā)mRNA疫苗，基于 mRNA 的研究性癌癥疫苗 BNT116 將聯(lián)合 Libtayo (cemiplimab) 治療非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)。BNT116 是基于 BioNTech 的 FixVac 平臺(tái)開發(fā)的，其具有 NSCLC 細(xì)胞經(jīng)常表達(dá)的抗原。該研究報(bào)道了一項(xiàng)1b期臨床試驗(yàn)，將個(gè)體化新抗原癌癥疫苗 NEO-PV-01 聯(lián)合化療和抗PD-1藥物派姆單抗（pembrolizumab）用于轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療，證明這種治療方案具有良好的耐受性，并誘導(dǎo)具有效應(yīng)表型的新抗原特異性CD4+ T細(xì)胞應(yīng)答。在ITT組中，16例患者完成了疫苗接種，僅報(bào)告了輕微的相關(guān)不良事件，表明NEO-PV-01聯(lián)合化療和派姆單抗是安全的，耐受性良好。正如預(yù)期的那樣，與野生型肽相比，患者對(duì)新抗原表位的反應(yīng)通常更強(qiáng)，39%和31%的疫苗多肽分別觀察到CD4+和CD8+ T細(xì)胞應(yīng)答。40周后，對(duì)測試的34個(gè)表位中的85%觀察到疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)的長期持久性。詳細(xì)見：研究性癌癥疫苗BNT116聯(lián)合Libtayo (cemiplimab) 治療非小細(xì)胞肺癌、Cancer Cell：BioNTech新論文——腫瘤新抗原疫苗+化療+PD-1，三管齊下治肺癌。

（4）其它mRNA疫苗也有突破

這項(xiàng)1/2期臨床研究（NCT03639714）表明，以個(gè)性化、異源黑猩猩腺病毒（ChAd68）和自擴(kuò)增mRNA（samRNA）為基礎(chǔ)的新抗原疫苗，可以誘導(dǎo)強(qiáng)烈、持久且有效的腫瘤新抗原特異性CD4+和CD8+T細(xì)胞應(yīng)答，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效，在晚期轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的治療中表現(xiàn)優(yōu)異。目前，該臨床試驗(yàn)已經(jīng)推進(jìn)到2/3期。1期臨床試驗(yàn)的次要終點(diǎn)包括免疫原性、制造可行性和患者的總生存期（OS）。試驗(yàn)結(jié)果表明，該疫苗的生產(chǎn)是可行的，并且該疫苗可以誘導(dǎo)持久的新抗原特異性CD8 T細(xì)胞應(yīng)答。一些微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌（MSS-CRC）患者的總生存期得到改善。此外，探索性生物標(biāo)志物分析顯示，總生存期延長的患者循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）降低。詳細(xì)見：Nature Medicine：黑猩猩腺病毒+自擴(kuò)增mRNA癌癥疫苗，在臨床試驗(yàn)中延長晚期實(shí)體瘤患者總生存期。

（5）新靶點(diǎn)疫苗，有望應(yīng)用于臨床

美國哈佛大學(xué)的研究人員開發(fā)了一種新型更通用的疫苗，設(shè)計(jì)了一種全新的癌癥疫苗，該疫苗可幫助免疫系消除腫瘤防御系統(tǒng)來摧毀癌癥，可以誘導(dǎo)不同的T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞進(jìn)行協(xié)同攻擊，這樣能發(fā)揮更廣泛的免疫功能。研究人員認(rèn)為，該疫苗可用于治療多種癌癥。該疫苗針對(duì)的是腫瘤表面的MICA和MICB應(yīng)激蛋白，當(dāng)人體由于癌癥而受到過多DNA損傷時(shí)，會(huì)大量產(chǎn)生這兩種應(yīng)激蛋白，但在健康細(xì)胞中幾乎檢測不到。研究人員還在非人類靈長類動(dòng)物恒河猴中測試了疫苗安全性和免疫原性。研究顯示，所有四只恒河猴在免疫后都產(chǎn)生了抗MICA和抗MICB抗體，并且隨著隨后的加強(qiáng)免疫，滴度增加了100-1000倍，免疫后沒有發(fā)現(xiàn)臨床副作用，為疫苗的安全性提供了初步證據(jù)。詳細(xì)見：Nature：哈佛大學(xué)開發(fā)出通用型癌癥疫苗，激發(fā)保護(hù)性免疫。

二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者治療價(jià)值顯現(xiàn)

卵巢癌患者的主要治療方法是手術(shù)切除，隨后進(jìn)行卡鉑和紫杉醇聯(lián)合化療。新近的研究發(fā)現(xiàn)，額外進(jìn)行貝伐單抗或PARP抑制劑全身治療可改善患者無進(jìn)展生存。目前復(fù)發(fā)性卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段為全身治療，但僅有少數(shù)證據(jù)表明全身治療對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者總生存期有益。近日研究人員評(píng)估了二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的臨床意義。

復(fù)發(fā)性卵巢癌患者參與研究，患者接受不含鉑類化療至少6個(gè)月后首次復(fù)發(fā)，隨機(jī)接受二次細(xì)胞減滅術(shù)（手術(shù)組）或?qū)φ眨▎渭冦K化療），隨后接受鉑類化療?；颊叩腁GO評(píng)分陽性，ECOG評(píng)分為0，腹水少于500mL，并且在首次手術(shù)時(shí)可見病灶完全切除。研究的主要終點(diǎn)是總生存率，同時(shí)評(píng)估了生存質(zhì)量和預(yù)后因素。

407名患者參與研究，其中206名患者接受細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合化療，201名患者接受單純化療。手術(shù)組75.5%的患者實(shí)現(xiàn)了完全切除。手術(shù)組的中位總生存期為53.7個(gè)月，非手術(shù)組為46.0個(gè)月（死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.75）。實(shí)現(xiàn)完全切除患者的預(yù)后最好，中位總生存期為61.9個(gè)月。所有亞組分析中手術(shù)均更具優(yōu)勢。兩組隨訪1年后的生活質(zhì)量指標(biāo)無顯著差異，未發(fā)生術(shù)后30天內(nèi)圍手術(shù)期死亡事件。

研究認(rèn)為，對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，相比于單純化療，細(xì)胞減滅術(shù)后化療可顯著延長患者總生存期。詳細(xì)見：NEJM：細(xì)胞減滅術(shù)后化療可顯著改善復(fù)發(fā)性卵巢癌患者預(yù)后。

另一項(xiàng)薈萃分析也證實(shí)了這個(gè)結(jié)論，見：J Clin Oncol：二次細(xì)胞減滅術(shù)對(duì)鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者生存期的影響。

激素敏感性腫瘤，新藥顯示出治療優(yōu)勢

（1）達(dá)洛魯胺改善轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌生存率

達(dá)洛魯胺是一種有效的雄激素受體抑制劑，與非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的總生存期增加相關(guān)。達(dá)洛魯胺、雄激素剝奪療法和多西他賽的組合是否會(huì)增加轉(zhuǎn)移性、激素敏感性前列腺癌患者的生存率尚未明確。在這項(xiàng)國際3期試驗(yàn)中，研究人員將轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌患者以1:1的比例隨機(jī)分配接受達(dá)洛魯胺（劑量為600mg[兩片300mg片劑]，每天兩次）或匹配的安慰劑治療，均與雄激素剝奪療法和多西他賽聯(lián)合使用。該研究的主要終點(diǎn)是總生存期。

該研究主要分析涉及1306名患者（達(dá)洛魯胺組651名，安慰劑組655名）；86.1%的患者在最初診斷時(shí)患有轉(zhuǎn)移性疾病。在主要分析的數(shù)據(jù)截止日期（2021年10月25日），達(dá)洛魯胺組的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著低于安慰劑組32.5%（風(fēng)險(xiǎn)比為0.68；95%置信區(qū)間為0.57至0.80；P<0.001)。詳細(xì)見：NEJM：達(dá)洛魯胺對(duì)轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌生存率的影響。

（2）瑞博西尼加來曲唑治療晚期HR陽性乳腺癌的總體生存率

激素受體(HR)陽性、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性疾病是轉(zhuǎn)移性乳腺癌最常見的亞型，并且仍然無法治愈。在之前對(duì)該3期試驗(yàn)的分析中，在激素受體(HR)陽性、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性的絕經(jīng)后患者中，與單獨(dú)采用來曲唑治療相比，晚期乳腺癌采用一線瑞博西尼加來曲唑治療的無進(jìn)展生存期顯著延長。不知道瑞博西尼的總生存期是否也會(huì)更長。研究人員報(bào)告了方案指定的總生存期最終分析結(jié)果，這是一個(gè)關(guān)鍵的次要終點(diǎn)。患者以1:1的比例隨機(jī)分配接受瑞博西尼或安慰劑聯(lián)合來曲唑。

中位隨訪6.6年后，瑞博西尼組334名患者（54.2%）發(fā)生181例死亡病例，安慰劑組334例（65.6%）患者發(fā)生219例死亡病例。與安慰劑加來曲唑相比，瑞博西尼加來曲唑具有顯著的總體生存獲益。瑞博西尼加來曲唑的中位總生存期為63.9個(gè)月（95%CI為52.4至71.0），安慰劑加來曲唑?yàn)?1.4個(gè)月（95%CI為47.2至59.7）（死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.76；95%CI為0.63至0.93；兩側(cè)P=0.008)。沒有觀察到新的安全性事件。

由此可見，在HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者中，與安慰劑加來曲唑相比，瑞博西尼加來曲唑的一線治療能具有顯著的總體生存獲益。瑞博西尼的中位總生存期比安慰劑長12個(gè)月以上。詳細(xì)見：NEJM：瑞博西尼加來曲唑治療晚期乳腺癌的總體生存率。

低危腫瘤，同樣需要精準(zhǔn)防治研究

（1）低危鼻咽癌可以減毒治療

中山大學(xué)腫瘤防治中心馬駿、孫穎團(tuán)隊(duì)牽頭，聯(lián)合佛山市第一人民醫(yī)院，梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院，中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院共5家單位，共同完成了一項(xiàng)在低危鼻咽癌患者中單純放療對(duì)比同期放化療的前瞻性III期臨床研究，首次創(chuàng)新低危鼻咽癌患者“減毒”治療策略，顯著改善了鼻咽癌患者的生活質(zhì)量。詳細(xì)見：JAMA：馬駿、孫穎團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)低危鼻咽癌可單純放療。

（2）低危導(dǎo)管原位癌 (DCIS) 保守手術(shù)后精準(zhǔn)放療

有研究發(fā)現(xiàn)，全乳照射 (WBI) 后強(qiáng)化腫瘤床治療可顯著降低大部分侵襲性乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)率，但尚無隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)。該研究調(diào)查了 WBI 后強(qiáng)化腫瘤床放療是否可以改善非低風(fēng)險(xiǎn) DCIS 患者的預(yù)后，并評(píng)估了非低風(fēng)險(xiǎn) DCIS 患者的放療劑量分割敏感性。

這是一項(xiàng)在多個(gè)國家開展的國際性、隨機(jī)、非盲的3期臨床試驗(yàn)，招募了年滿18歲的單側(cè)的組織學(xué)明確診斷的接受保乳手術(shù)治療的非低風(fēng)險(xiǎn) DCIS 女性患者，隨機(jī)（1:1:1:1）分成四組：無腫瘤床強(qiáng)化 vs 常規(guī) WBI 后強(qiáng)化 vs 大分割 WBI 后強(qiáng)化，或隨機(jī)（1:1）分至無強(qiáng)化 vs 每次常規(guī) WBI 后強(qiáng)化 vs 每次大分割 WBI 后強(qiáng)化。常規(guī) WBI 總劑量是 50Gy，分成25次，大分割 WBI總劑量是42.5Gy，分成16次。強(qiáng)化劑量是16Gy，分成8次。主要終點(diǎn)是局部復(fù)發(fā)的時(shí)間。

2007年6月25日-2014年6月30日，共1608位患者被隨機(jī)分至無強(qiáng)化組（805位）或強(qiáng)化組（803位）。831位患者進(jìn)行了常規(guī) WBI，777位患者進(jìn)行了大分割 WBI。中位隨訪了6.6年。無強(qiáng)化組和強(qiáng)化組的5年無局部復(fù)發(fā)生存率分別是92.7%和97.1%（HR 0.47，p<0.001）。強(qiáng)化組有更高的≥2級(jí)的乳腺疼痛（10% vs 14%）和硬結(jié)率（6% vs 14%，p<0.001）。

綜上，對(duì)于切除后的非低危乳腺導(dǎo)管原位癌患者，全乳放療后對(duì)腫瘤床進(jìn)行強(qiáng)化放療可減少局部復(fù)發(fā)率，但同時(shí)會(huì)增加 2 級(jí)及以上毒性的發(fā)生率。該研究是首個(gè)證實(shí)這類患者術(shù)后WBI后強(qiáng)化放療可改善局部控制情況的隨機(jī)試驗(yàn)。詳細(xì)見：Lancet：非低風(fēng)險(xiǎn)乳腺導(dǎo)管原位癌的放療劑量和分割方案。

（3）積極預(yù)防上皮內(nèi)病變有助于預(yù)防肛門癌

肛門癌風(fēng)險(xiǎn)在不同人群中差別很大，HIV陽性人群的風(fēng)險(xiǎn)最高，其他高危人群包括因?qū)嶓w器官移植接受免疫抑制治療人群、有外陰或?qū)m頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變或癌癥病史的女性，其他危險(xiǎn)因素包括性肛交史，生殖器疣史，肛裂或瘺管以及吸煙等。研究證實(shí)宮頸HSIL治療可降低宮頸癌進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于肛門HSIL，相關(guān)研究尚不充分。近日研究人員考察了肛門高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變干預(yù)對(duì)肛門癌風(fēng)險(xiǎn)的影響。

ANCHOR研究在美國25個(gè)臨床中心開展，為III期臨床研究，35歲以上且經(jīng)活檢證實(shí)存在肛門HSIL的HIV感染者參與研究，隨機(jī)接受HSIL治療或未經(jīng)治療的主動(dòng)監(jiān)測。治療包括消融或切除，局部使用氟尿嘧啶或咪喹莫特，治療組接受治療直到HSIL完全消失。所有參與者至少每6個(gè)月接受一次高分辨率肛門鏡檢查。研究的主要結(jié)果是肛門癌進(jìn)展。

4459名患者參與研究，其中4446名（99.7%）完成研究。中位隨訪期為25.8個(gè)月，HSIL治療組9例確診肛門癌（每100000患者隨訪年173例），主動(dòng)監(jiān)測組確診21例（每100000患者隨訪年402例），治療組進(jìn)展為肛門癌的風(fēng)險(xiǎn)較主動(dòng)監(jiān)測組低57%。詳細(xì)見：NEJM：積極的肛門高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變治療可降低肛門癌進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

(4)低風(fēng)險(xiǎn)甲狀腺癌患者的無放射性碘甲狀腺切除術(shù)

在這項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、3 期試驗(yàn)中，我們將接受甲狀腺切除術(shù)的低風(fēng)險(xiǎn)分化型甲狀腺癌患者分配為在注射重組人促甲狀腺素后接受放射性碘 (1.1 GBq) 的消融術(shù)（放射性碘組）或不接受術(shù)后放射性碘（無放射性碘組）。主要目的是評(píng)估在 3 年時(shí)未出現(xiàn)包括功能、結(jié)構(gòu)和生物學(xué)異常在內(nèi)的復(fù)合終點(diǎn)時(shí)，沒有放射性碘治療是否不劣于放射性碘治療。非劣效性定義為在全身掃描中沒有發(fā)生包括放射性碘攝取異常灶在內(nèi)需要后續(xù)治療的事件（僅在放射性碘組中）的患者百分比的組間差異小于 5 個(gè)百分點(diǎn) )，頸部超聲檢查異常發(fā)現(xiàn)，或甲狀腺球蛋白或甲狀腺球蛋白抗體水平升高。次要終點(diǎn)包括事件和分子特征的預(yù)后因素。

在隨機(jī)分組后 3 年可以接受評(píng)估的 730 名患者中，未發(fā)生事件的患者百分比在無放射性碘組為 95.6%（95% 置信區(qū)間 [CI]，93.0 至 97.5），95.9%（95% CI , 93.3 至 97.7) 在放射性碘組中，差異為 -0.3 個(gè)百分點(diǎn)（雙側(cè) 90% CI，-2.7 至 2.2），結(jié)果符合非劣效性標(biāo)準(zhǔn)。事件包括 8 名患者的結(jié)構(gòu)或功能異常和 23 名患者的生物學(xué)異常，共 25 起事件。甲狀腺激素治療期間術(shù)后血清甲狀腺球蛋白水平超過 1 ng/mL 的患者發(fā)生事件的頻率更高。發(fā)生或未發(fā)生事件的患者的分子變化相似。沒有報(bào)告與治療相關(guān)的不良事件。

結(jié)果表明，在接受甲狀腺切除術(shù)的低風(fēng)險(xiǎn)甲狀腺癌患者中，不涉及使用放射性碘的隨訪策略在 3 年時(shí)發(fā)生功能、結(jié)構(gòu)和生物學(xué)事件方面不劣于使用放射性碘的消融策略。

這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在NEJM上。

腫瘤篩查、精準(zhǔn)評(píng)估、診斷方法需要不斷重新認(rèn)識(shí)

（1）結(jié)腸鏡篩查作用可能被高估

絕大多數(shù)結(jié)直腸癌是由良性息肉發(fā)展而來，也就是說可以通過內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)并切除。在當(dāng)前的研究和臨床實(shí)踐中，結(jié)腸鏡是結(jié)直腸癌篩查普遍應(yīng)用的金標(biāo)準(zhǔn)。目前大部分指南操作工結(jié)直腸癌篩查指南/專家共識(shí)多推薦每10年進(jìn)行一次結(jié)腸鏡篩查。如2022 亞太共識(shí)建議：結(jié)直腸癌篩查和息肉切除術(shù)后監(jiān)測。

然而，2022年10月9日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）最新發(fā)表的一項(xiàng)大規(guī)模、基于人群的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果指出，結(jié)腸鏡篩查在降低結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)方面的作用或許被高估了！隨訪10年后，篩查組受試者結(jié)直腸癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)為0.28%（72例死亡），常規(guī)組為0.31%（157例死亡）（RR=0.90；95%CI：0.64-1.16），風(fēng)險(xiǎn)下降10%，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。論文指出，兩組受試者結(jié)直腸癌相關(guān)死亡率均較低，這與過去10年中結(jié)直腸癌治療方案的改善有關(guān)。此外，與未接受篩查的受試者相比，篩查組受試者的死亡率并沒有發(fā)生顯著降低。詳細(xì)見：NEJM：結(jié)腸鏡篩查在降低結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)方面可能被高估（NordICC研究）。

（2）循環(huán)腫瘤細(xì)胞評(píng)估有助于精準(zhǔn)治療

手術(shù)就能治愈80%以上的II期結(jié)腸癌患者，但對(duì)于臨床病理特征高風(fēng)險(xiǎn)的II期結(jié)腸癌患者仍考慮輔助化療，因此如何準(zhǔn)確定義“高風(fēng)險(xiǎn)”人群十分關(guān)鍵。術(shù)后循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）陽性人群通常無復(fù)發(fā)生存率較低，反之患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低。近日研究人員考察了結(jié)腸癌術(shù)后ctDNA陽性患者輔助化療的收益。對(duì)于II期結(jié)腸癌患者，術(shù)后接受循環(huán)腫瘤DNA指導(dǎo)的輔助治療可減少不必要化療的使用，且不影響患者無復(fù)發(fā)生存率。詳細(xì)見：NEJM：循環(huán)腫瘤DNA分析用于II期結(jié)腸癌患者術(shù)后治療方案決策。

（3）前列腺癌MRI 靶向活檢可以降低過度診斷

我們邀請(qǐng)了 37,887 名 50 至 60 歲的男性接受定期前列腺特異性抗原 (PSA) 篩查。PSA 水平為 3 ng/mL 或更高的參與者接受了前列腺磁共振成像 (MRI)；三分之一的參與者被隨機(jī)分配到一個(gè)參考組，該參考組接受了系統(tǒng)活檢以及 MRI 顯示的可疑病變的靶向活檢。其余參與者被分配到實(shí)驗(yàn)組，僅接受 MRI 靶向活檢。主要結(jié)果是臨床上無意義的前列腺癌，定義為格里森評(píng)分為 3+3。次要結(jié)果是有臨床意義的前列腺癌，定義為至少 3+4 的格里森評(píng)分。還評(píng)估了安全性。

避免系統(tǒng)活檢，轉(zhuǎn)而采用 MRI 靶向活檢，以便在 PSA 水平升高的人群中進(jìn)行篩查和早期檢測，從而將過度診斷的風(fēng)險(xiǎn)降低了一半，但代價(jià)是延遲了一小部分患者對(duì)中危腫瘤的檢測。研究結(jié)果發(fā)表在NEJM上。

同樣，當(dāng)下很少在篩查背景下前列腺特異性抗原 (PSA) 檢測與磁共振成像 (MRI) 相結(jié)合用于前列腺癌的檢測進(jìn)行評(píng)估。本文報(bào)告了采用MRI及后續(xù)聯(lián)合靶向和標(biāo)準(zhǔn)活檢的好處。發(fā)現(xiàn)與使用PSA和標(biāo)準(zhǔn)活檢的傳統(tǒng)篩查途徑相比，PSA檢測后進(jìn)行MRI，隨后結(jié)合靶向和標(biāo)準(zhǔn)活檢，可能具有更高的成本效益。詳細(xì)見：JAMA Oncol：采用MRI+活檢進(jìn)行前列腺癌篩查的成本-效果比。

小結(jié)：

腫瘤領(lǐng)域百花齊放，從治療領(lǐng)域來看，多個(gè)瘤種在治療方面都獲得突破性發(fā)展;從藥物類別上看，除免疫檢查點(diǎn)抑制劑外，新型的免疫治療藥物，疫苗，都獲得不少進(jìn)展，另外，KRAS突變也令人矚目。從創(chuàng)新的治療方法來看，溶瘤病毒，腫瘤疫苗最能吸引關(guān)注。梅斯小編希望通過上述的回顧，幫助大家更好地展望未來！

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