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作者單位：蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院

關(guān)鍵詞：帕金森?。环沁\(yùn)動(dòng)癥狀；識(shí)別；處理

帕金森?。≒arkinson disease，PD）是以運(yùn)動(dòng)障礙為突出特征的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病機(jī)制未明。目前研究發(fā)現(xiàn)，患者腦內(nèi)、腸道、外周神經(jīng)等部位都發(fā)現(xiàn)了病理性α突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）聚積，因此，認(rèn)為PD是累及多個(gè)系統(tǒng)的全身性疾病。除了人們熟知的運(yùn)動(dòng)癥狀以外，非運(yùn)動(dòng)癥狀同樣嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且可早于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)。我們就PD主要非運(yùn)動(dòng)癥狀的臨床處理進(jìn)行介紹。

目前國(guó)內(nèi)臨床上常用PD嗅覺(jué)檢測(cè)卡來(lái)輔助診斷。電生理測(cè)試和神經(jīng)功能影像等客觀檢查方法，因其操作復(fù)雜性，主要用于實(shí)驗(yàn)研究，臨床上并未普及。嗅覺(jué)障礙尚無(wú)有效治療方法。研究發(fā)現(xiàn)雷沙吉蘭、尼古丁以及腦深部電刺激（DBS）手術(shù)等可改善患者的嗅覺(jué)功能[3]。

1.2　痛覺(jué)障礙　與PD相關(guān)的傷害性疼痛可以是內(nèi)臟和肌肉骨骼性疼痛（起源于異常姿勢(shì)、僵硬和運(yùn)動(dòng)障礙等），神經(jīng)病理性疼痛包括神經(jīng)根性疼痛和中樞性疼痛。PD患者疼痛的發(fā)生率和程度明顯高于健康對(duì)照人群，且其多為慢性疼痛，主要分布在四肢、肩背部、腰部及頭頸部。

臨床上，主要使用量表對(duì)PD患者的疼痛進(jìn)行評(píng)估。King’s PD疼痛量表是首個(gè)用于評(píng)估PD患者疼痛的他評(píng)量表，已被證實(shí)在以英語(yǔ)為母語(yǔ)的PD患者中具有令人滿意的信度和效度。而中文改良版King’s PD疼痛量表經(jīng)過(guò)中國(guó)人群驗(yàn)證，是有效評(píng)估中國(guó)PD患者疼痛的量表[4]。非特異性量表如視覺(jué)模擬評(píng)分量表、McGill疼痛問(wèn)卷等也用于評(píng)估。

優(yōu)化多巴胺能療法是治療PD疼痛的第一步，尤其對(duì)于波動(dòng)相關(guān)的疼痛[5]。多巴胺受體激動(dòng)劑、單胺氧化酶抑制劑、羅替戈汀透皮貼、沙芬酰胺等均對(duì)改善PD疼痛有積極作用。在非多巴胺能藥物療法中，羥考酮和納洛酮組合已被證明對(duì)治療PD的慢性疼痛有效[6]。另外，有研究表明DBS、經(jīng)顱磁刺激（TMS）可能具有緩解疼痛的作用，為PD疼痛治療帶來(lái)新希望。

2.2　抑郁　35%~42%的PD患者有明顯的抑郁癥狀。PD抑郁與多巴胺能、去甲腎上腺素能和5-HT系統(tǒng)的變化有關(guān)[10]。PD抑郁癥狀可通過(guò)漢密爾頓抑郁量表、抑郁自評(píng)量表、老年抑郁量表、貝克抑郁自評(píng)量表、Zung氏抑郁自評(píng)量表等進(jìn)行評(píng)估。

疲勞感是早期PD患者抑郁的重要表現(xiàn)[11]。抑郁癥的最佳治療方法是抗抑郁藥和心理治療相結(jié)合。PD抑郁癥的藥物治療包括選擇性5-HT、三環(huán)類抗抑郁藥、5-HT-去甲腎上腺素再攝取抑制劑等。近期研究還發(fā)現(xiàn)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞P2X7R受體可能是治療PD相關(guān)抑郁的新策略[12]。非藥物治療如行為認(rèn)知療法是專家首先推薦的治療選擇，對(duì)PD患者的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀都有積極的影響[13]。此外，TMS、DBS也被證實(shí)可能有效。

2.3　認(rèn)知障礙　PD患者認(rèn)知功能受損包括3個(gè)階段：主觀認(rèn)知能力下降、輕度認(rèn)知障礙（PD-MCI）及癡呆（PD-D）。PD-MCI被定義為某一領(lǐng)域在測(cè)試時(shí)表現(xiàn)為認(rèn)知受損，最常見(jiàn)的是執(zhí)行功能障礙，但無(wú)癥狀，不影響工作及生活。PD-D是指4個(gè)典型認(rèn)知領(lǐng)域（注意力、執(zhí)行功能、視覺(jué)空間功能、記憶功能）中至少2個(gè)受損，且至少合并1種行為（如淡漠、抑郁及焦慮、幻覺(jué)、妄想、日間過(guò)度嗜睡），無(wú)腦卒中相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)局灶體征及神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)符合的血管性癡呆診斷及其他疾病可以解釋的認(rèn)知障礙[14]。在病程10年的PD患者中，約46%伴有PD-D，病程20年的患者80%以上伴隨PD-D[15]。

國(guó)際帕金森病與運(yùn)動(dòng)障礙會(huì)議（MDS）推薦的量表包括：蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估、馬蒂斯癡呆評(píng)分量表第二版、帕金森病認(rèn)知量表[16]。顱腦超聲通過(guò)評(píng)估患者第三腦室寬度可能對(duì)PD-D具有提示意義。臨床上應(yīng)盡量避免使用抗膽堿能藥物，如苯海索等。治療相關(guān)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，如抑郁、體位性低血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等，對(duì)改善患者的認(rèn)知功能改善也有一定效果。膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊、加蘭他敏、美金剛可用來(lái)治療PD-D。除藥物治療外，有氧運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知訓(xùn)練、TMS可能對(duì)改善輕至中度PD患者的認(rèn)知功能有益。

2.4　沖動(dòng)強(qiáng)迫行為（ICDs）　ICDs主要指一系列沖動(dòng)控制障礙（如病理性賭博、性欲亢進(jìn)、強(qiáng)迫性購(gòu)物、暴飲暴食）及相關(guān)行為，包括刻板行為、多巴胺失調(diào)綜合征等。與ICDs發(fā)生密切相關(guān)的因素包括：遺傳易患性、高劑量左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑、病程、年齡、男性、吸煙等。建議使用PD-沖動(dòng)強(qiáng)迫行為問(wèn)卷（QUIP）及PD-沖動(dòng)強(qiáng)迫行為量表（QUIPRS）作為篩查工具。ICDs的治療首先應(yīng)逐漸減少甚至停用多巴胺類藥物。認(rèn)知行為療法可作為治療的輔助措施。阿片類拮抗劑如納曲酮、金剛烷胺，抗精神類藥物如氯氮平、喹硫平，可能對(duì)ICDs有改善作用[17]。丘腦底核深部刺激的療效尚不明確。

3.2　快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙（rapideye movement sleep behavior disorder，RBD）　RBD是指快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠期出現(xiàn)骨骼肌失弛緩和夢(mèng)境行為演繹，包括肌肉抽搐、夢(mèng)語(yǔ)、攻擊行為，甚至從床上跌落、自傷、傷害床伴等。普通人群中RBD的患病率為0.5%~1%，而PD患者伴RBD者高達(dá)50%。RBD可先于PD的運(yùn)動(dòng)癥狀之前出現(xiàn)。臨床診斷RBD基于生動(dòng)夢(mèng)境的夜間行為，明確診斷需要多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)[18]。目前臨床上多采用RBD篩查量表（RBD-SQ）及RBD量表-香港版（RBD-HK）對(duì)RBD進(jìn)行初篩，其靈敏度及特異度均得到驗(yàn)證[19-20]。在處理上，首先評(píng)估臥室的安全性。其次，氯硝西泮和褪黑素為一線治療藥物，由于氯硝西泮會(huì)增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)，很多指南并不推薦其作為首選[21]。患者RBD發(fā)作頻繁可考慮二線治療藥物包括利伐斯的明、多奈哌齊、加巴噴丁、普拉克索等。

3.3　不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）　PD患者伴RLS的比例為8%~24%，其是在排除腿痙攣、肌痛、腫脹等原因外的一種想活動(dòng)腿的強(qiáng)烈欲望，在患者休息和夜間等不活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)或加重，可在活動(dòng)后部分或完全緩解。RLS的發(fā)作頻率及嚴(yán)重程度和PD的病程呈正比[22-23]。RLS根據(jù)其典型表現(xiàn)即可診斷。輕度RLS治療可考慮避免酒精或咖啡因攝入、適度運(yùn)動(dòng)；及時(shí)停用或調(diào)整誘發(fā)RLS的藥物，如抗抑郁、抗精神病藥物及一些抗癲癇藥物；補(bǔ)充鐵劑[24]。如癥狀控制不佳，推薦使用多巴胺受體激動(dòng)劑，如普拉克索、羅匹尼羅和羅替高汀[25-27]。然而，長(zhǎng)期使用多巴胺受體激動(dòng)劑可能會(huì)導(dǎo)致“多巴胺能誘導(dǎo)的癥狀惡化”。因此，建議治療時(shí)盡可能使用最低有效劑量。加巴噴丁和普瑞巴林也可以作為一線治療藥物。

3.4　白天過(guò)度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）　EDS在PD早期的發(fā)生率為15%~21%，隨著病程進(jìn)展可高達(dá)46%。Epworth嗜睡量表（ESS）是最常用于評(píng)估EDS的量表，得分大于10分表示伴有白天嗜睡。EDS的非藥物治療包括行為認(rèn)知療法、光療、TMS及咖啡因。另外，在藥物治療方面，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究表明200 mg精神興奮劑莫達(dá)菲尼可顯著改善EDS[28]。

OH治療首先應(yīng)對(duì)患者宣教，避免長(zhǎng)時(shí)間站立和臥床，起身時(shí)動(dòng)作緩慢，少食多餐，增加液體和鹽攝入量。其次，避免服用長(zhǎng)效降壓藥、三環(huán)類抗抑郁藥、抗膽堿能藥物。如果癥狀控制不佳，口服藥物屈昔多巴、米多君可升高直立時(shí)低血壓。

4.2　膀胱功能障礙　PD患者泌尿系癥狀發(fā)生率為27％~85％，明顯高于健康人群。泌尿道功能障礙常在運(yùn)動(dòng)癥狀之后4~6年出現(xiàn)，最常見(jiàn)的癥狀是夜尿增多[29]。尿急通常發(fā)生在PD病程早期，而尿失禁晚期多見(jiàn)。藥源性因素如利尿劑、β受體阻滯劑和擬交感神經(jīng)藥物會(huì)導(dǎo)致逼尿肌過(guò)度活動(dòng)，而三環(huán)類抗抑郁藥可能會(huì)使逼尿肌無(wú)力、括約肌增強(qiáng)，導(dǎo)致尿潴留。常用問(wèn)卷包括國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分、下尿路癥狀評(píng)分，膀胱日記可作為評(píng)估癥狀的重要輔助手段[30-31]。

行為療法（膀胱訓(xùn)練、骨盆底鍛煉和生物反饋訓(xùn)練等）能顯著改善泌尿系癥狀。在藥物治療方面，抗膽堿能藥如托特羅定、索利那新等能改善泌尿系統(tǒng)癥狀，但應(yīng)注意口干、便秘和認(rèn)知功能障礙等不良反應(yīng)。除此之外，膀胱內(nèi)注射低劑量A型肉毒毒素是潛在治療策略。

4.3.1　流涎　目前認(rèn)為，流涎的主要原因是唾液蓄積或控制不良引起的外溢。流涎嚴(yán)重程度和頻率量表（DSFS）、流涎評(píng)定量表（DRS）及非運(yùn)動(dòng)癥狀量表（NMSS）中第19項(xiàng)是推薦的評(píng)估手段。研究提示格隆溴銨對(duì)治療流涎有效[32]。行為矯正與嚼口香糖對(duì)輕度流涎也有一定幫助，其他干預(yù)手段如服用抗膽堿能藥物及腎上腺素能阻滯劑、注射肉毒毒素、放射治療等也能改善流涎。

4.3.2　吞咽困難　30%~80%的PD患者會(huì)出現(xiàn)吞咽困難。這使PD患者吸入性肺炎發(fā)生率增加，并成為晚期PD患者致命并發(fā)癥之一。吞咽困難的評(píng)估包括問(wèn)題篩查（量表法）、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（檢查法）、臨床評(píng)估（非儀器評(píng)估）、儀器評(píng)估。根據(jù)MDS的意見(jiàn)，PD患者吞咽困難的評(píng)估推薦以量表為主。吞咽障礙問(wèn)卷（SDQ）、吞咽困難特異性生活質(zhì)量問(wèn)卷（SWAL-QOL）、進(jìn)食評(píng)估問(wèn)卷調(diào)查（EAT-10）等量表可選擇用于PD吞咽功能的評(píng)估。對(duì)存在癥狀波動(dòng)相關(guān)的吞咽困難，需及時(shí)調(diào)整PD治療方案。小口進(jìn)食、使用增稠劑等行為療法，對(duì)PD患者吞咽困難可能有效。晚期患者放置胃管可確保充足營(yíng)養(yǎng)并減少誤吸。此外，進(jìn)行呼氣肌肉力量訓(xùn)練、視頻輔助吞咽訓(xùn)練等生物反饋訓(xùn)練、DBS、TMS等技術(shù)正在被探究應(yīng)用于PD患者吞咽功能的改善。

4.3.3　胃輕癱　胃輕癱以胃排空延緩為特征，其典型癥狀包括惡心嘔吐、腹脹、早期飽腹、食欲不振等。胃輕癱主要癥狀指數(shù)（GCSI）可用于PD胃輕癱患者評(píng)估。胃排空閃爍掃描、無(wú)線運(yùn)動(dòng)膠囊等可作為客觀評(píng)估手段，但在神經(jīng)科中較少使用。多潘立酮常用于治療PD患者的胃腸道癥狀，但由于其有一定的心臟毒性，更推薦伊托必利、莫沙必利等促胃動(dòng)力藥物用于治療PD胃輕癱。此外，對(duì)于組胺H2受體拮抗劑、中醫(yī)中藥、幽門注射肉毒毒素、DBS等的深入研究也將有助于改善PD患者的胃輕癱癥狀。

4.3.4　便秘　便秘表現(xiàn)為排便困難和（或）排便次數(shù)減少、糞便干硬。高達(dá)60%的PD患者會(huì)出現(xiàn)便秘，且在運(yùn)動(dòng)癥狀前就出現(xiàn)便秘的PD患者中軸癥狀更為嚴(yán)重[33]。目前便秘的確切機(jī)制未明，多由于藥物的不良反應(yīng)或疾病本身所致。而便秘的嚴(yán)重程度隨PD進(jìn)展而加重[34]。近年來(lái)有研究結(jié)果顯示，腸道菌群失調(diào)在PD的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。便秘的評(píng)估可采用功能性便秘的羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)腸鏡檢查、高分辨率肛門直腸測(cè)壓法等。PD便秘患者需注意便秘誘因，停止或減少抗膽堿能藥物的使用。治療便秘的方法主要包括藥物和非藥物治療，非藥物治療以生活方式管理及日常鍛煉為主，可適當(dāng)腹部按摩，并增加膳食纖維、液體及益生菌的攝入[35]。藥物治療可選擇滲透性瀉劑、中藥類、促胃動(dòng)力藥等可緩解便秘。研究顯示魯比前列酮等促泌劑對(duì)PD便秘有顯著改善作用，已在國(guó)外上市。

近年來(lái)，生物反饋療法被認(rèn)為有效。肛門外括約肌和恥骨直腸肌的肉毒毒素注射已被成功用于改善便秘患者的排便功能。對(duì)于難治性便秘患者建議轉(zhuǎn)至有條件的醫(yī)院，重新進(jìn)行結(jié)直腸肛門形態(tài)學(xué)、功能檢查，必要時(shí)多學(xué)科會(huì)診、手術(shù)干預(yù)、聯(lián)合用藥[36]。

參考文獻(xiàn)（略）