登革熱病毒：斷骨熱
Tom Clarke
柯南譯自Nature 416, 672 - 674 (2002)
“你沒有因為它而死掉，但是還不如死掉，”Duane Gubler說。他應該明白——因為他曾經3次染上登革熱。Gubler第一次染上登革熱的時候，在床上躺了一個多星期，高燒，四肢疼痛難忍——這種病因此而得到了“斷骨熱”的綽號。此外，有些患者脫發(fā)、出疹、牙齦出血，好幾個星期精神萎靡不振。
然而他們還算幸運。少數(shù)人——主要是嬰兒——感染會引起登革熱出血熱（DHF）——那是一個瘟神?；颊邍I吐、糞便和尿中帶血。如果及早發(fā)現(xiàn)，精心的治療對于DHF有效。但是如果沒有及早發(fā)現(xiàn)，死亡率可以達到15%。
登革熱病毒由埃及伊蚊（Aedes aegypti）傳播。對于Gubler，登革熱是一種職業(yè)病——他在野外研究登革熱，領導著美國疾病控制與預防中心（CDCP）傳染病部門。這一部門是在科羅拉多州Fort Collins的國家傳染病中心基礎上組建的。
增長的危害
登革熱以前只有零星的爆發(fā)，現(xiàn)在發(fā)病的趨勢正在上升。在東南亞、印度、西太平洋和南美洲大部分地區(qū)，經常爆發(fā)傳染病。傳染病的爆發(fā)規(guī)模越來越大，情況越來越嚴重，其中登革熱出血熱的比例也越來越大。世界衛(wèi)生組織每年都收到大約500 000份登革熱病例的報告，但是，據(jù)估計每年有5千萬人感染登革熱。
現(xiàn)在，這種疾病還沒有引起人們的注意。由于在發(fā)達國家難覓蹤影，也難以研究，很少有人注意到登革熱。僅有的少數(shù)研究也要借用于人們熟悉的熱帶病的研究經費。“它是瘧疾的窮親戚，”Gubler說。
盡管登革熱的死亡率比瘧疾低，登革熱的患病人數(shù)巨大，發(fā)熱會導致虛弱，這意味著它會對經濟造成巨大的影響。世界銀行發(fā)明了一種量化對生活質量和生產力破壞的單位，叫做失能調整生命年（disability adjusted life years,DALYs），（根據(jù)這一標準）登革熱在一些地區(qū)的危害甚至趕得上艾滋病、肺結核或者肝炎。在南美洲，它與瘧疾一樣嚴重，在東南亞，它是公共衛(wèi)生的頭號敵人。
“它是無人關心的疾病，但是越來越對我們造成威脅，” Mike Nathan說。Nathan是WHO在日內瓦總部的一名登革熱專家。他、Gubler和其他專家正在試圖讓登革熱問題進入公共衛(wèi)生議程——并且已經取得了一些成功。一月份，WHO的執(zhí)委起草了一份決議，敦促國際組織和各國政府更加關注登革熱的研究和處理。這一決議將提交下個月舉行的WHO大會——WHO的理事機構——加以討論。
了解登革熱的努力部分的依賴于研制登革熱疫苗希望的復興，這將會有助于控制蚊子和疾病的監(jiān)督。但是登革熱專家說，只有科學家面對挑戰(zhàn)，并且有充足資金的支持，這一切才能實現(xiàn)。
情況為什么會變得如此糟糕？人口變化——特別是城鎮(zhèn)化——負有主要的責任。伊蚊嗜人血，當人們居住得十分擁擠的時候，登革熱病毒傳播的特別快。二戰(zhàn)時期的大規(guī)模軍隊調動和難民潮使東南亞變成了世界上登革熱最大的溫床。但是在戰(zhàn)后，為了對付黃熱病和瘧疾，人們清理了伊蚊滋生的地區(qū)，登革熱也得到了控制。
登革熱的分布和增長趨勢
登革熱的回潮源于20世紀50年代南美洲黃熱病疫苗的廣泛使用，以及70年代世界范圍的消滅瘧疾運動?？刂莆米拥呐Ψ啪徚瞬椒ィ浅鞘谢乃俣纫琅f。在過去的50年中，登革熱發(fā)生的頻率增長了30倍。但是公共衛(wèi)生專家忽視了登革熱大規(guī)模爆發(fā)之前的潛伏趨勢。去年古巴和巴西國內爆發(fā)了大規(guī)模的傳染病。然而在沒有受到影響的國家，衛(wèi)生機構就容易把登革熱放在較低的優(yōu)先級考慮。“由于少得可憐的預算，這一疾病退居角落，”Nathan說。
混亂的事務
任何控制登革熱的努力都包括噴灑殺蟲劑、取締室外蓄水池和垃圾堆，例如廢棄的輪胎——輪胎能夠蓄水，為蚊子的幼蟲提供了理想的繁育場所。盡管蚊子控制的工作開展得相當好，它還是“有點混亂”，Nathan說。同樣，很難說服公共衛(wèi)生部門采取控制蚊子的措施。疫苗則截然不同——它更能獲得鮮明的道義和經濟支持。“在很多人眼中，疫苗是干凈清潔的工具，”Nathan說。
研制登革熱疫苗的工作于20世紀70年代開始，但是進展相當緩慢。部分原因在于——與黃熱病不同——登革熱并不是由于單一病毒致病，而有四種“血清型”截然不同的病毒。每一種都有傳染性并能致病。感染發(fā)生在人體免疫系統(tǒng)消滅了一種病毒并且獲得免疫力之后，另外一種血清型病毒引起的繼發(fā)性感染被認為是產生DHF的最大危險因素。
發(fā)病的原因并不容易理解。不同的登革熱血清型對于免疫系統(tǒng)是相似的——當一個新的血清型感染了曾經患過登革熱的病人，它能被免疫系統(tǒng)識別。但是盡管抗體能夠對付新病毒，它們的效力不像消滅以前的血清型那么高。所以，當免疫系統(tǒng)召喚巨噬細胞趕來吞噬病毒—抗體聯(lián)合體的時候，病毒還保持活性。很不幸，巨噬細胞正是登革熱喜歡感染的細胞。
登革熱病毒照片
所以，與第二種登革熱血清型接觸會導致比第一次更嚴重的感染。馬薩諸塞大學醫(yī)學院的免疫學家Francis Ennis發(fā)現(xiàn)了這種接觸會對免疫系統(tǒng)產生另外一個效應：“殺手”T細胞攻擊被病毒感染的細胞。當T細胞暴露于第二種血清型感染的初期，它會產生過度反應。“這就像免疫爆炸，”Ennis說。T細胞開始產生過多的細胞因子（cytokines），這種分子在正常濃度下能幫助調節(jié)免疫反應。過多的細胞因子則會導致其他細胞和毛細血管滲漏體液。Ennis認為這導致了DHF。
這種現(xiàn)象對于從未使用過免疫系統(tǒng)的幼兒更糟糕。他們可能從母親的乳汁中獲得對于某種血清型的抗體，然后被蚊子傳染上另外一種。因此，任何一種可靠的登革熱疫苗必須提供對4種血清型的完全免疫，而不是其中的一種，并且對嬰兒是安全的。否則，在病區(qū)接種疫苗將導致DHF發(fā)病的增加，即使它會減少登革熱發(fā)病的總數(shù)。
在Ennis小組工作的Alan Rothman說，更糟糕的是，缺少供研究登革熱和DHF的好的動物模型。“小鼠可以感染，但是不會發(fā)病，”他說。盡管猴子能夠產生抗體，有時也會發(fā)熱，但是他們從不會產生出血現(xiàn)象。因此登革熱疫苗的研究存在著從試管到臨床試驗巨大的盲區(qū)。
疫苗的前景
盡管存在這些障礙，登革熱疫苗已經處于臨床應用的邊緣。兩種疫苗分別由泰國曼谷的Mahidol大學和美國馬里蘭州Silver Spring的Walter Reed陸軍研究院研制。它們是根據(jù)減毒活登革熱病毒制成的。通過一代又一代的細胞培養(yǎng)，科學家從中挑選出了全部四種血清型。曼谷疫苗授權給了法國里昂的Aventis Pasteur。安全性和有效性檢驗正在開展，檢驗已經顯示出，疫苗是安全的，并且對于4種血清型的有效率高達90%。Walter Reed疫苗授權給了比利時的……。對嬰兒的安全性和有效性實驗將在今年晚些時候開展。
其他疫苗也在研制中。馬里蘭州Bethesda的過敏與傳染病國家研究所正在研究一種去處了致病基因的登革熱病毒。早期跡象顯示病毒是安全的，并能夠產生抗體反應。下一步的工作是把編碼蛋白質外殼的基因插入到其他三種登革熱病獨鐘。類似的，Gubler的小組改變了曼谷疫苗病毒的基因，給它加上其他三種病毒的蛋白質外殼編碼基因。這種疫苗能夠刺激恒河猴產生抗體。
一次接種
另一種有希望的疫苗改造自已經獲得成功的黃熱病疫苗——一種活減毒黃熱病疫苗病毒，攜帶有編碼登革熱病毒外殼的基因。這種疫苗由英國劍橋大學的Acambis研制。Acambis疫苗與曼谷或Walter Reed疫苗不同，后者需要兩輪接種才能讓人獲得免疫力，而Acambis只需要接種一次。
受到這一成功的鼓舞，Acambis是用同樣的手段研制了一種乙腦疫苗。乙腦的致病病毒類似于登革熱，但是只有一種血清型。這種乙腦疫苗在臨床實驗中效果顯著。盡管Acambis目前僅僅把一種登革熱病毒的基因加入到疫苗中，它對于其他三種病毒也有效果。Tom Monath說：“我們仍然要證明免疫力是永久性的，并且對所有4種病毒有效。”。Monath是Acambis疫苗研發(fā)組的領導，他們的總部設在馬薩諸塞州的劍橋分校。
其他手段仍然處于研究的早期階段。例如，Silver Spring的美國海軍醫(yī)學研究中心和加州Redwood城Masygen生物技術公司都在研制包含編碼四種蛋白質外殼基因的疫苗，它還包含能夠引起免疫系統(tǒng)注意的其他DNA片斷。這些疫苗都通過了動物實驗，人體安全實驗計劃于今年開展。這種“裸”DNA疫苗的優(yōu)點是完全沒有傳染性——相比之下活減毒疫苗有可能重新成為致病源。
倘若登革熱在窮國肆虐，疫苗不太可能成為賺錢的工具。因此專家認為，需要公共基金把疫苗帶給最需要它們的人。為了籌款和發(fā)展疫苗，以及為了給討論疫苗的優(yōu)劣提供一個論壇，紐約的洛克菲勒基金會準備在韓國漢城的國際疫苗研究所建立登革熱疫苗計劃——這個研究所是為了給發(fā)展中國家研發(fā)疫苗。Scott Halstead說：“這是一個重要的成就。”。Halstead是一個登革熱研究者，洛克菲勒基金會健康科學副主任。
了解你的敵人
即使Halsead等人成功的推動了疫苗的研發(fā)，登革熱疫苗成為常規(guī)預防手段還需要數(shù)年時間。與此同時，一些研究者正在了解登革熱和傳播它的蚊子的關系。他們希望弄清這一疾病到底是怎么傳播的，為什么（它的發(fā)?。袧q落——或許這能發(fā)現(xiàn)避免或防止登革熱流行的新方法。
加州大學的Thomas Scott在泰國西部的湄索（Mae Sot）發(fā)現(xiàn)，一只雌性埃及伊蚊可能需要飽餐5頓人血才能成功的產卵，而其他傳播疾病的蚊子只需要一頓?？茖W家通過逐個給蚊子做標記并從人們的住宅附近重新抓獲它們證實了這一發(fā)現(xiàn)。這有助于解釋為什么即使伊蚊很少，登革熱也能持續(xù)下去。這也表明只要很少帶病毒的蚊子和人就能引起疫情的爆發(fā)。Scott說：“這對于試圖通過滅蚊控制登革熱的人們可不是好消息。”
現(xiàn)在，Scott正在研發(fā)一種評估登革熱在特定社會中爆發(fā)可能性的技術。使用DNA識別技術，他能夠比對捕獲的蚊子胃中的血液與當?shù)鼐用竦腄NA樣本。他現(xiàn)在正使用這一技術查清蚊子喜歡定要哪一人群，頻率是多少，一次覓食平均要飛多長的距離。
在秘魯伊基托斯（Iquitos）的另一個計劃中，Scott的小組開始把登革熱傳播的動態(tài)語蚊口密度聯(lián)系起來。Halstead的小組曾經取得了1300名學生的血樣，從中剔除了已獲得登革熱抗體的樣本。Scott小組在此基礎上進行研究。他們監(jiān)視這座亞馬遜流域孤城新的登革熱血清型的到來和隨后的傳播。這座城市此前只有一種登革熱血清型。
Scott希望這樣的基礎研究能夠提供一些登革熱的線索，讓公共衛(wèi)生官員預測即將到來的登革熱爆發(fā)。“我們的希望在于是否能夠建立一些通用的基本準則，”他說。“在疫情暴發(fā)以前做出預測可能無助于制止它，但是他能夠幫助衛(wèi)生部門照顧最年幼的和最易感的人群，并且避免不必要的死亡。”
在忽視登革熱數(shù)年之后，Gubler相信登革熱研究和研制一種有效的登革熱疫苗的努力將很快得到應有的關注。他說，“另外一個抉擇就是無所事事，每年看著成千上萬人死去。”
