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文章來(lái)源：醫(yī)藥魔方Med

作者：阿拉蕾

RAS家族（包括KRAS，NRAS，HRAS）致癌突變?cè)谀[瘤中較為常見。針對(duì)KRAS的研究較多，其在肺癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌中的突變率分別約為30%、90%和40%，與預(yù)后不良有關(guān)。以肺癌為例，85%的KRAS突變?yōu)镚12突變。其中，G12C、G12V、G12D突變分別約占46%、23%、17%。KRAS G12C是藥物研發(fā)的熱門靶點(diǎn)。

2021年8月，Cancer Discovery的封面研究就與KRAS G12C抑制劑治療后的獲得性耐藥有關(guān)。說(shuō)實(shí)話，小編并沒有完全理解封面圖的含義，官網(wǎng)的圖片注釋僅介紹了研究的主要結(jié)果。個(gè)人推測(cè)，圖片可能顯示了治療后的多克隆耐藥改變，期待讀者們能為小編解惑。

雖然KRAS G12C是研發(fā)的熱門靶點(diǎn)，KRAS抑制劑的開發(fā)卻充滿挑戰(zhàn)，曾有“不可成藥”的魔咒，正式介紹這篇封面研究之前，先簡(jiǎn)單回顧一下這段歷程。

KRAS抑制劑的研發(fā)之路

為何有“不可成藥”之說(shuō)呢？首先，KRAS蛋白在“激活、GTP結(jié)合”（“ON”狀態(tài)）和“失活、GDP結(jié)合”（“OFF”狀態(tài)）之間循環(huán)轉(zhuǎn)換，激活態(tài)KRAS才是調(diào)節(jié)下游信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、存活和轉(zhuǎn)移的活性狀態(tài)。然而，KRAS對(duì)GTP有非常高的親和力，給開發(fā)有效的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑帶來(lái)困難。

圖片來(lái)自AACR

其次，通常在藥物研發(fā)時(shí)，科學(xué)家們會(huì)觀察蛋白質(zhì)的形態(tài)，有“深口袋”結(jié)構(gòu)的蛋白分子會(huì)比較理想，這樣藥物可以進(jìn)入其中，與多個(gè)關(guān)鍵性位點(diǎn)結(jié)合，從而發(fā)揮藥效。但是，KRAS蛋白體積小且表面光滑，缺乏足夠大的“口袋”來(lái)容納抑制劑。

盡管有上述的困難，sotorasib（AMG510）的獲批，開創(chuàng)了靶向KRAS的新時(shí)代。目前具有代表性的KRAS抑制劑：sotorasib（AMG510）和adagrasib（MRTX849），均屬于KRAS G12C-GDP抑制劑，即結(jié)合在KRAS-G12C的失活（OFF）狀態(tài)，從而抑制下游的信號(hào)傳導(dǎo)，也就是采取了一種“迂回”策略。

圖片來(lái)自安進(jìn)官網(wǎng)

目前，KRAS抑制劑在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中顯示出有意義的療效，sotorasib和adagrasib的ORR分別為37%和45%，疾病控制率（DCR）分別為81%和96%。但是，現(xiàn)有的KRAS抑制劑，臨床療效常不能持久，這也是臨床上面臨的難點(diǎn)。

獲得性耐藥機(jī)制的探索

回到頂刊封面的這篇文章，研究者報(bào)告了一個(gè)病例。一名67歲的KRAS G12C突變晚期NSCLC患者，接受adagrasib（MRTX849）治療，腫瘤體積減少32%。但是，在治療后~4個(gè)月，疾病出現(xiàn)進(jìn)展（下圖），5.5個(gè)月時(shí)停止adagrasib治療。為了充分了解獲得性耐藥機(jī)制，科學(xué)家們使用NGS和微滴式數(shù)字PCR（ddPCR）來(lái)評(píng)估cfDNA（cell-free DNA）。

結(jié)果顯示，治療前在腫瘤組織和cfDNA中檢測(cè)到的KRAS G12C和TP53 F338fs突變?cè)俅卧赾fDNA中檢測(cè)到，疾病進(jìn)展后的cfDNA中還出現(xiàn)了10種可影響RAS-MAPK通路的突變，分別是：

1、3個(gè)激活的NRAS突變：包括NRAS Q61L、NRAS Q61K和NRAS Q61R，它們能以不依賴KRAS的方式活化RAS信號(hào)通路。

2、BRAF V600E突變：在MRTX849存在的情況下，它仍可維持KRAS G12C下游MAPK的信號(hào)傳導(dǎo)。

3、3個(gè)MAP2K1（注：編碼MEK1蛋白）突變：包括MAP2K1 K57N、MAP2K1 Q56P和MAP2K1 E102-I103del，它們與MAPK通路抑制劑（例如：BRAF抑制劑）的耐藥有關(guān)。

4、3個(gè)KRAS突變：既往研究已經(jīng)證實(shí)，KRAS G12C抑制劑對(duì)KRAS G13D和KRAS G12V突變無(wú)效。值得注意的是，發(fā)現(xiàn)了第3個(gè)KRAS突變——KRAS Y96D，這是一種既往未知的新突變?？茖W(xué)家們進(jìn)行了結(jié)構(gòu)建模，顯示Y96殘基與AMG510或MRTX849之間的氫鍵缺失（下圖），影響了抑制劑的結(jié)合位點(diǎn)，提示其在獲得性耐藥中具有新的作用機(jī)制。

科學(xué)家們又進(jìn)行了細(xì)胞試驗(yàn)，表達(dá)KRAS G12C/Y96D細(xì)胞對(duì)KRAS G12C抑制劑表現(xiàn)出顯著的耐藥性，MRTX849和AMG510的IC50變化＞100倍。此外，即使在高濃度MRTX849下，KRAS G12C/Y96D細(xì)胞的RAS-MAPK信號(hào)通路活性持續(xù)存在。

新型KRAS抑制劑RM-018

從“OFF”到“ON”

RM-018是一種新型“tricomplex”KRAS G12C抑制劑（下圖），可特異性結(jié)合KRAS G12C的GTP結(jié)合、激活狀態(tài)（“ON”狀態(tài)）。

臨床前研究顯示，KRAS G12C/Y96D的表達(dá)，可以使MRTX849和AMG510的IC50變化＞100倍，而對(duì)RM-018的影響并不明顯，IC50變化~2倍。此外，RM-018能有效抑制RAS-MAPK信號(hào)通路活性。電泳遷移率變化結(jié)果提示，RM-018與KRAS的結(jié)合不會(huì)被KRAS Y96D突變消除，代表了克服這種獲得性耐藥機(jī)制的潛在治療策略。

總結(jié)

該病例有這樣幾個(gè)重要意義。首先，患者出現(xiàn)了10種不同的耐藥性突變，集中在RAS-MAPK信號(hào)通路的重新激活上，MAPK再激活可能是KRAS G12C耐藥的重要原因。因此，將KRAS G12C抑制劑與MAPK通路抑制劑聯(lián)合，可能是克服耐藥性的策略。第二，發(fā)現(xiàn)一種新的耐藥突變Y96D。RM-018是一種新型KRAS G12C-GTP抑制劑，在多個(gè)模型中顯示出能克服KRAS G12C/Y96D的耐藥性，支持開發(fā)下一代KRAS抑制劑的方向。后續(xù)需要在更大的患者群中研究KRAS G12C抑制劑的耐藥機(jī)制。

主要參考文獻(xiàn)

Cancer Discov. 2021; 11(8): 1913-1922.