肝素的抗凝效應(yīng)目前無(wú)其它藥物所能替代。但伴隨肝素抗凝所帶來(lái)的一些副效應(yīng)，近年來(lái)亦已為人們重視，現(xiàn)綜述如下。
一、肝素抗凝的機(jī)理
肝素是一種由硫酸D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸組成的粘多糖，含多種硫酸根，其中的陰離子與抗凝有關(guān)。肝素的陰離子活性基團(tuán)與抗凝血酶III（AT-III）的陽(yáng)離子基團(tuán)結(jié)合，加速抗凝血酶-凝血酶復(fù)合體形成，因此產(chǎn)生抗凝效應(yīng)。此外肝素還有催化抑制凝血因子X(jué)的作用。
醫(yī)用肝素屬生物制品，主要從牛肺或豬腸粘膜提取。牛肺肝素主要通過(guò)AT-III而發(fā)揮效應(yīng)；豬腸粘膜肝素抑制X因子作用較強(qiáng)，適用于治療深靜脈栓塞。
二、肝素的耐藥性問(wèn)題
臨床應(yīng)用規(guī)定量肝素后，ACT值達(dá)不到預(yù)期水平時(shí)，稱肝素耐藥。多見(jiàn)于心內(nèi)膜炎、心臟聯(lián)合瓣膜病、休克、左房粘液瘤，特別易見(jiàn)于曾用過(guò)肝素的病人， Gregory發(fā)現(xiàn)有既往肝素使用史的病人，再次用肝素（300IU/kg）10分鐘后，有47%病人的ACT值達(dá)不到400s．而其ACT生理值，凝血因子，以及血肝素含量均處于正常范圍，因此不易被發(fā)現(xiàn)，如仍給常規(guī)量肝素而不監(jiān)測(cè)ACT，則可能使手術(shù)出現(xiàn)嚴(yán)重后果。
肝素耐藥可能與下列因素有關(guān)：（1）血中AT-III降低;（2）血小板計(jì)數(shù)增高、活性增強(qiáng)．釋放促凝物質(zhì)如血栓素（TXA2）、β-血小板血栓蛋白（β-TG）和第四因子（PF4）從而減弱肝素效價(jià)；（3）第四凝血因子增高。通過(guò)絲氨酸蛋白酶激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)；（4）纖溶活性降低．部分抵消肝素抗凝作用：（5）抗絲氨酸蛋白酶作用強(qiáng)的d-2-E球蛋白、d-抗胰蛋白酶減少，Xa、XIa、IXa反應(yīng)相應(yīng)活躍；（6）體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和肝臟產(chǎn)生肝素減少，肝素活性降低；（7）凝血活動(dòng)增強(qiáng)。
三、肝素的降壓作用
肝素可能引起一過(guò)性血壓降低，原因尚不清楚?？赡芘c制備肝素時(shí)使用消毒劑苯甲醇有關(guān)，后者增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP），可產(chǎn)生擴(kuò)血管效應(yīng)。
Atkinson用不含苯甲醇的肝素亦觀察到血壓下降，同時(shí)伴血漿組胺增高，這可能與下列因素有關(guān)：（1）與牛肺或豬腸粘膜含大量組織細(xì)胞和組胺有關(guān)；（2）肝素成品含污染物質(zhì)，進(jìn)入血液刺激組織細(xì)胞釋放組胺；（3）肝素過(guò)敏，特別是既往用過(guò)肝素的病人血壓中已有以IgE為主的抗體與肝素再次相遇，即產(chǎn)生免疫反應(yīng)而釋放組胺。
Urban等發(fā)現(xiàn)肝素引起血流動(dòng)力學(xué)變化與Ca2＋濃度下降有關(guān)。因Ca2＋的減少可導(dǎo)致血管張力下降、心肌收縮力減弱，從而出現(xiàn)動(dòng)脈壓明顯下降。如在給肝素時(shí)用鈣劑，可緩解血壓下降。Droad認(rèn)為肝素是一種活化的脂蛋白脂肪酶，可催化產(chǎn)生大量游離脂肪酸，并競(jìng)爭(zhēng)性與血漿白蛋白結(jié)合，促使一些擴(kuò)血管物質(zhì)呈游離狀態(tài)，從而產(chǎn)生擴(kuò)血管效應(yīng)。
四、肝素增強(qiáng)血小板活性的問(wèn)題
正常的凝血系統(tǒng)由纖溶、凝血酶和血小板三大部分組成。當(dāng)三者失去平衡，即會(huì)出現(xiàn)凝血功能紊亂。肝素依其強(qiáng)效抑制凝血酶的作用和激活纖溶的作用，而產(chǎn)生抗凝效應(yīng)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)肝素抑制血小板功能甚微，甚至可促使血小板活性增強(qiáng)，肝素可促使拘椽酸抗凝的富血小板血漿中的血小板聚集。肝素還可加強(qiáng)二磷酸腺苷（ADP）或腎上腺素誘發(fā)的血小板聚集。用肝素抗凝的血液，其中血小板粘附性有明顯增高。肝素可降PGI2的合成，增加血小板內(nèi)的TXA2合成。在體外循環(huán)中雖有肝素抗凝，但血液與異物接觸，仍會(huì)出現(xiàn)血小板活性異?；钴S而釋放大量促凝物質(zhì)，如PF4、β-TG、TXA2等。這些與肝素抗凝有關(guān)的血小板耗損及血栓的形成有非常密切的關(guān)系。Blauth等發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)病人中，眼底直徑在50m m以內(nèi)的血管呈100%阻塞；體外循環(huán)結(jié)束30分后阻塞率為80%，術(shù)后第8天仍12%阻塞，并證明這種阻塞與是否采用動(dòng)脈微栓濾器無(wú)關(guān)。所以在體外循環(huán)時(shí)應(yīng)重視降低血小板活性的預(yù)防措施。
五、肝素誘發(fā)血小板減少問(wèn)題
肝素誘發(fā)血小板減少常會(huì)發(fā)生于再次使用肝素的病人輕者1 ~ 2天后出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)少于80×109/L，重者7 ~ 14天少于50×109/L。骨髓巨核細(xì)胞增生，周?chē)“灞澜?，免疫試?yàn)異常。Belton認(rèn)為這主要與免疫有關(guān)。首先肝素使機(jī)體致敏，當(dāng)再次使用肝素可激發(fā)免疫機(jī)制而產(chǎn)生抗體；此外肝素可師為半抗原，與血小板膜結(jié)合形成全抗原。在特異性IgG作用下促使血小板分泌ADP和TXA2，并使血小板聚集和消耗。亦有學(xué)者認(rèn)為肝素激活非循環(huán)的血小板，釋放PF4。PF4與血管內(nèi)皮緊密結(jié)合，促使血小板聚集而導(dǎo)致血栓形成。Jackson在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，使用肝素后不易產(chǎn)生特異性抗體。認(rèn)為常規(guī)肝素應(yīng)用和肝素誘導(dǎo)的血小板減少和血栓沒(méi)有明顯關(guān)系。
肝素因其具有抗凝血酶和促進(jìn)纖溶的作用，對(duì)治療靜脈栓塞有一定的作用。而動(dòng)脈栓塞主要與血小板栓塞有關(guān)，因此在采用肝素治療時(shí)應(yīng)持慎重態(tài)度。另外，應(yīng)明確肝素?zé)o溶栓作用，因此對(duì)已經(jīng)形成的血栓無(wú)治療效應(yīng)。
肝素誘發(fā)的血小板減少與肝素的分子量有關(guān)，分子量低的肝素影響較輕。牛肺肝素的分子量比豬腸粘膜肝素的分子量大，誘發(fā)血小板減少亦較明顯。肝素誘發(fā)血小板減少的診斷問(wèn)題尚有待實(shí)驗(yàn)室重點(diǎn)研究。血小板聚集試驗(yàn)和釋放試驗(yàn)有一定的特異性。應(yīng)用肝素后的aPTT異常亦有一定的診斷價(jià)值。有學(xué)者提出應(yīng)用肝素后的纖維蛋白原小于2g/L。纖維蛋白降解產(chǎn)物大于1×10-3g/L，可作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。
六、肝素反跳問(wèn)題
“肝素反跳”過(guò)去認(rèn)為是魚(yú)梢蛋白中和肝素經(jīng)一段高凝狀態(tài)后又轉(zhuǎn)為低凝狀態(tài)。現(xiàn)在認(rèn)為是應(yīng)用魚(yú)精蛋白后不能恢復(fù)滿意的凝血功能。
“肝素反跳”有多方而原囚：（1）魚(yú)精蛋白使用量不足，拮抗不完全：（2）血細(xì)胞和組織破壞，釋放大量肝素；（3）體外循環(huán)中的低溫促使肝素代謝減慢或魚(yú)精蛋白的代謝速度比肝素快；（4）魚(yú)精蛋白與其他非肝素物質(zhì)結(jié)合；（5）魚(yú)精蛋白滲出血管外間隙，經(jīng)淋巴管和胸導(dǎo)管再逐漸進(jìn)入血循環(huán)；（6）血漿酶促使肝素從魚(yú)精蛋白-肝素復(fù)合體釋出。
七、肝素副作用的預(yù)防對(duì)策
低分子肝素激活血小板輕微，主要通過(guò)ATIII和抑制Ⅹa而產(chǎn)生抗凝。與凝血酶不發(fā)生直接關(guān)系；又因分子量小、免疫原性低，可使肝素誘發(fā)血小板減少的機(jī)會(huì)減少。但亦存在不足：（1）不能達(dá)到體外循環(huán)抗凝的要求。（2）半衰期比一般肝素短二倍多，維待穩(wěn)定的抗凝有困難；（3）魚(yú)精蛋白不能有效中和低分子肝素。因此，尋找理想的抗凝血酶藥猶待繼續(xù)進(jìn)行。Kanagasabay等在CPB中HIT患者應(yīng)用去毒纖溶酶抗凝（aucrod）效果不明顯時(shí)，加類肝素藥物（danaparoid鈉）取得了良好效果。Christiansen對(duì)HIT患者在CPB中用danaparoid鈉，同時(shí)將抗凝血因子IXa 控制在1.0 ~ 1.5U/ml，效果安全、無(wú)纖維蛋白形成，術(shù)后無(wú)明顯滲血。Sodian等對(duì)12例HIT患者應(yīng)用水蛭素和Orgaran，其中1例應(yīng)用Orgaran 的患者出現(xiàn)消化道潰瘍，而水蛭素和Orgaran使用的效果較佳。Potzsch對(duì)患者應(yīng)用水蛭素抗凝，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)ACT和APTT不能準(zhǔn)確反映機(jī)體抗凝狀態(tài)。他認(rèn)為ecarin clotling time對(duì)于水蛭素的抗凝狀況有較準(zhǔn)確的反映。
由于肝素可激活血小板活性，如果在肝素抗凝的同時(shí)，并用抗血小板活性藥，有良好的預(yù)防效果。前列腺環(huán)素（PGI2）具有強(qiáng)烈抑制血小板的作用，并用于體外循環(huán)中，可減少β-TG、PF4和TXA2的產(chǎn)主，從而可避免血小板過(guò)度消耗和減少微栓形成。在魚(yú)糯蛋白拮抗肝素后，凝血機(jī)制可較快的復(fù)原，術(shù)后出血亦減少。但應(yīng)注意PGI2有擴(kuò)血管作用，有可能導(dǎo)致血壓明顯下降。肝素抗凝時(shí)，伍用潘生丁、阿斯匹林，Iloprost等亦有預(yù)防功效。
肝素抗凝時(shí)，常規(guī)監(jiān)測(cè)ACT對(duì)判斷肝素耐藥問(wèn)題有參考價(jià)值，可及時(shí)提示追加肝素的劑量并伍用PGI2、阿斯匹林等其它抗凝藥，以求ACT值達(dá)到預(yù)期水平。
魚(yú)精蛋白過(guò)敏患者為肝素拮抗帶來(lái)嚴(yán)重問(wèn)題。Abe等在魚(yú)精蛋白拮抗時(shí),輔以前列腺素E 0.02mg/kg/min,可避免魚(yú)精蛋白拮抗肝素的肺動(dòng)脈壓增高，同時(shí)體外循環(huán)壓力保持穩(wěn)定。Tao在實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用一種肝素吸附裝置，主要物質(zhì)是聚合賴氨酸吸附物，30分鐘血液處理可將90%肝素祛除。術(shù)后的ACT、APTT和魚(yú)精蛋白拮抗的結(jié)果相似。
術(shù)前詢問(wèn)肝素使用史，對(duì)判斷肝素誘發(fā)血小板減少的副作用有一定價(jià)值。一旦確診應(yīng)避用肝素，直至特異性試驗(yàn)轉(zhuǎn)為陰性。如系急癥心臟手術(shù)，應(yīng)采取預(yù)防措施。包括換血療法消除致敏因素；采用與前次來(lái)源不同的肝素或低分子肝素；應(yīng)用抗血小板藥如鏈激酶。
預(yù)防肝素的降血壓副作用，可同時(shí)伍用鈣劑或抗組胺藥。對(duì)于“肝素反跳”首先應(yīng)明確原因。ACT測(cè)定難以鑒別肝素殘留作用或血小板減少問(wèn)題。此時(shí)可作肝素定量測(cè)量。血栓彈力圖和Sonodot試驗(yàn)以資鑒別。如系肝素殘余作用，可迫加小劑量魚(yú)精蛋白；如為血小板功能損傷或計(jì)數(shù)劇減?？裳a(bǔ)充新鮮血或含有血小板血漿。肝素抗凝時(shí)伍用抗血小板藥可能是有效的預(yù)防措施。
聯(lián)系客服
