編譯：腫瘤資訊 來源：腫瘤資訊

日前，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）發(fā)布第14版ASCO癌癥進(jìn)展年度報(bào)告。ASCO癌癥進(jìn)展年度報(bào)告涉及一系列癌癥類型、亞?？坪妥o(hù)理問題。編輯審查了在同行評(píng)審期刊上發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)，以及2017年10月至2018年9月在主要醫(yī)學(xué)會(huì)議上發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)，強(qiáng)調(diào)過去一年中最重要的臨床研究進(jìn)展，并確定了ASCO認(rèn)為應(yīng)該集中精力聚焦重點(diǎn)領(lǐng)域，以解決癌癥治療中至關(guān)重要且未滿足的需求。ASCO把罕見癌癥的治療進(jìn)展，作為2018年腫瘤界最大的進(jìn)展。

本文包括以下幾個(gè)部分，請(qǐng)仔細(xì)閱讀：

• 罕見癌癥治療進(jìn)展
• 其他重大進(jìn)展（免疫治療、靶向治療、獲批新藥等）
• ASCO推薦未來九大研究方向

自1992年以來，所有類型癌癥的總發(fā)病率和死亡率連續(xù)近25年下降。 此外，預(yù)計(jì)診斷癌癥的患者5年或更長(zhǎng)時(shí)間生存的人數(shù)到2026年將增加31％，在不到10年的時(shí)間里，幸存者增加了400多萬。ASCO主席Monica M. Bertagnolli博士在致辭中提到：“對(duì)于很多癌癥患者來說，高質(zhì)量的癌癥治療和臨床試驗(yàn)是遙不可及的。 在癌癥患者獲得最佳治療和參與研究的機(jī)會(huì)之前，我們還有許多工作要做。通過共同努力，人們可以找到有助于確保所有可以使得患者獲益的解決方案能夠惠及每個(gè)患者?！?/p>

Monica M. Bertagnolli MD, FACS, FASCO

Monica M. Bertagnolli MD, FACS, FASCO

丹娜法伯癌癥研究所和布里格姆婦女醫(yī)院外科醫(yī)生

癌癥合作小組聯(lián)盟副主席

腫瘤臨床試驗(yàn)聯(lián)盟小組主席

腫瘤學(xué)基金會(huì)臨床試驗(yàn)聯(lián)盟主席

聯(lián)盟基金會(huì)試驗(yàn)首席執(zhí)行官

1995年加入ASCO，就職于董事會(huì)（2007—2011）以及眾多委員會(huì)，包括ASCP / CAP / AMP / ASCO結(jié)直腸癌指南委員會(huì)共同主席（2011年至今） ，癌癥預(yù)防委員會(huì)（2001—2004和2007—2010），以及規(guī)劃委員會(huì)（2008—2011）等

年度進(jìn)展——罕見癌癥治療進(jìn)展

2018年，ASCO將治療罕見癌癥的進(jìn)展列為年度最佳進(jìn)展。罕見癌癥在全世界的定義和發(fā)病率各不相同。由于臨床表現(xiàn)和潛在生物學(xué)的巨大差異，罕見癌癥治療方案的可用性和有效性存在很大的差異?；颊哒心紖⑴c罕見癌癥新療法的臨床試驗(yàn)通常需要更長(zhǎng)的時(shí)間。過去罕見癌癥經(jīng)常落后于在常見癌癥取得的成就。然而，去年的五項(xiàng)研究為罕見癌癥提供了重要的進(jìn)展，使得2018成為罕見癌癥進(jìn)展非常顯著的年份。

針對(duì)甲狀腺未分化癌（ATC）的新靶向聯(lián)合方案

ATC占美國(guó)診斷的所有甲狀腺癌的2%，預(yù)后比其他常見甲狀腺癌更差。ATC不僅具有侵襲性，診斷時(shí)也常處于晚期，1年生存率非常低。

2018年，F(xiàn)DA在近50年來第一次批準(zhǔn)用于ATC治療的藥物。聯(lián)合方案是BRAF抑制劑dabrafenib和MEK抑制劑trametinib，用于BRAF突變的ATC患者。

批準(zhǔn)基于一項(xiàng)2018年的單臂Ⅱ期臨床研究，這項(xiàng)研究共計(jì)入組16名BRAF突變的ATC患者，其中69%的患者對(duì)該藥物組合有反應(yīng)。雖然無法評(píng)估OS和PFS，但是臨床醫(yī)生估計(jì)，至少80%的患者的OS和PFS都有所改善，目前這種新的聯(lián)合方案已經(jīng)成為這些患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。

索拉非尼成為第一種改善硬纖維瘤PFS的首選治療方法

有一種罕見的肉瘤稱為硬纖維瘤。在以前，這類患者通常接受超適應(yīng)證（off-label）的治療。

2018年，一項(xiàng)全球隨機(jī)Ⅲ期臨床研究公布，研究共入組87例無法切除的進(jìn)行性硬纖維瘤患者，這些患者隨機(jī)分配接受索拉非尼(sorafenib)或者安慰劑的治療。研究到達(dá)主要終點(diǎn)，87%服用索拉非尼的患者1年P(guān)FS改善，安慰劑組為43%。

這項(xiàng)研究的成功取決于臨床試驗(yàn)的患者招募，美國(guó)NCI的國(guó)家臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)起到了非常重要的作用。

針對(duì)晚期腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的靶向放射治療藥物：¹⁷⁷Lu-Dotatate

腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤很少見，估計(jì)每年每10萬人中只有不到3人受到影響。既往晚期腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者通常使用生長(zhǎng)抑素或奧曲肽治療。

GENEBIOLuNet是一項(xiàng)國(guó)際Ⅲ期臨床試驗(yàn)，也是第一項(xiàng)評(píng)估¹⁷⁷Lu-Dotatate在晚期腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中安全性和有效性的研究。¹⁷⁷Lu-Dotatate由放射性同位素¹⁷⁷Lu標(biāo)記奧曲肽，通過放射性核素-奧曲肽與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞結(jié)合，使輻射能夠直接傳遞到癌細(xì)胞，抑制腫瘤生長(zhǎng)。GENEBIOLuNet研究共計(jì)入組229例患者隨機(jī)接受¹⁷⁷Lu-Dotatate或奧曲肽，中期分析結(jié)果表明¹⁷⁷Lu-Dota的OS更長(zhǎng)。美國(guó)FDA于2018年12月批準(zhǔn)¹⁷⁷Lu-Dotatate用于治療患有腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的成人。后續(xù)研究也表明，除了提高生存率，¹⁷⁷Lu-Dotatate組與奧曲肽組相比，整體健康狀況持續(xù)時(shí)間分別為28.8個(gè)月和6.1個(gè)月，更好的身體功能持續(xù)時(shí)間分別為25.2個(gè)月和11.5個(gè)月。與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，¹⁷⁷Lu-Dotatate使患有晚期腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了79％。

曲妥珠單抗減緩HER2陽性子宮漿液性癌的進(jìn)展

子宮漿液性癌是一種罕見的侵襲性癌癥，占子宮內(nèi)膜癌病例的10%，子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)和死亡的比例高達(dá)40%。研究顯示，HER2基因在約30%的子宮漿液性癌中過表達(dá)。一直以來，曲妥珠單抗（trastuzumab）主要用于HER2陽性乳腺癌患者。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究比較了61例Ⅲ期或Ⅳ期HER2陽性子宮漿液性癌患者使用卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案，加用或不加用曲妥珠單抗。結(jié)果顯示接受曲妥珠單抗治療的女性患者中位PFS為12.6個(gè)月，而未接受曲妥珠單抗治療的患者中位PFS為8個(gè)月。研究首次證實(shí)，這種類型的子宮漿液性癌患者標(biāo)準(zhǔn)鉑類化療聯(lián)合靶向治療可以改善PFS。

集落刺激因子-1（CSF-1）抑制劑pexidartinib用于腱鞘巨細(xì)胞瘤的治療

手術(shù)仍然是腱鞘巨細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)初始治療，一些患者進(jìn)行多次滑膜切除術(shù)，有些甚至需要全關(guān)節(jié)置換。一項(xiàng)Ⅲ隨機(jī)試驗(yàn)共計(jì)入組120例患者，使用CSF-1抑制劑pexidaritnib或安慰劑治療，結(jié)果顯示服用pexidaritnib的患者總反應(yīng)率（overall response rate）為39.3%，而安慰劑組為0。

其他重大癌癥治療進(jìn)展

2018年，癌癥治療進(jìn)展迅速。與過去幾年一樣，肺癌在2018年經(jīng)歷了顯著的治療突破，尤其是在免疫治療方面。其它免疫治療研究為一系列實(shí)體瘤和血液腫瘤的患者帶來了新的治療選擇。2018年，諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了腫瘤免疫治療研究人員，他們發(fā)現(xiàn)可以利用免疫系統(tǒng)來攻擊癌癥，突出該領(lǐng)域研究進(jìn)展的重要性。而其他治療進(jìn)展也出現(xiàn)在全身化療、靶向化療、手術(shù)和放療中。

免疫治療進(jìn)展

2018年，研究擴(kuò)大多種免疫療法的范圍和影響。檢查點(diǎn)抑制劑的關(guān)鍵研究顯示，治療過程中早期提供免疫藥物與其他治療結(jié)合，包括免疫療法與化療，可以提高生存率。FDA也相繼批準(zhǔn)了幾種新的免疫療法。

研究證實(shí)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期肺癌一線治療中存在價(jià)值

兩項(xiàng)研究表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療在一線治療中發(fā)揮作用。Ⅲ期Impower150研究測(cè)試卡鉑、紫杉醇和貝伐珠單抗，聯(lián)合或不聯(lián)合atezolizumab。所有接受標(biāo)準(zhǔn)治療加免疫治療的患者mPFS為8.3個(gè)月，而接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者mPFS為6.8個(gè)月。Ⅲ期KEYNOTE-189研究中，研究人員隨機(jī)指派患者接受培美曲塞和順鉑或卡鉑化療藥物，然后接受帕博利珠單抗（pembrolizumab）或安慰劑。結(jié)果顯示1年總生存率（帕博利珠單抗組為69.2%，單獨(dú)化療組為49.4%）和mPFS（帕博利珠單抗組為8.8個(gè)月，單獨(dú)化療組為4.9個(gè)月）與單獨(dú)接受化療的患者相比，帕博利珠單抗組的患者獲益更多。

聯(lián)合免疫療法的聯(lián)合改善腎細(xì)胞癌患者生存，或成為新的標(biāo)準(zhǔn)

兩種免疫治療藥物納武利尤單抗（nivolumab）和ipilimumab的組合常用于黑色素瘤，目前正在其他類型的癌癥中進(jìn)行探索。Ⅲ期CHECKMATE 214研究評(píng)估了新的聯(lián)合方案對(duì)中高危腎細(xì)胞癌患者的影響，聯(lián)合方案改善了18個(gè)月的總生存率，與舒尼替尼（sunitinib）相比，聯(lián)合方案組總生存率為75%，而舒尼替尼組為60%。而值得注意的是，納武利尤單抗聯(lián)合ipilimumab組的患者中有9%的患者癌癥完全消退。

免疫療法的聯(lián)合可以減少黑色素瘤患者的腦轉(zhuǎn)移

Ⅱ期CHECKMATE 204研究顯示，對(duì)納武利尤單抗聯(lián)合ipilimumab組的94例未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者觀察14個(gè)月，26%的患者腦轉(zhuǎn)移消失，30%的患者轉(zhuǎn)移減少，82%的患者1年后仍然存活。目前該組合已經(jīng)在其他發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的癌癥中進(jìn)行探索。

新的PD-1抑制劑cemiplimab顯示出對(duì)皮膚鱗狀細(xì)胞癌有效

皮膚鱗癌是第二常見的皮膚癌，每年有超過100萬的患者。雖然多數(shù)患者可以通過手術(shù)切除治愈，但是新的治療方法可能會(huì)對(duì)持續(xù)存在或發(fā)生變化的患者產(chǎn)生重要影響，以前的研究表明，這種癌癥對(duì)其他形式的治療（包括化療）相對(duì)無反應(yīng)。2018年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)一種新的PD-1檢查點(diǎn)抑制劑cemiplimab用于治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌。該批準(zhǔn)基于一項(xiàng)非隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)，其中cemiplimab組顯示出顯著的活性，接受試驗(yàn)的患者中近一半（n=28）患者的腫瘤縮小。

帕博利珠單抗對(duì)PD-L1高表達(dá)的頭頸癌有極大獲益

Ⅲ期KEYNOTE-040研究將495例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療和使用帕博利珠單抗進(jìn)行比較。研究結(jié)果顯示，如果PD-L1表達(dá)水平大于1%，那么與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，帕博利珠單抗適度改善中位OS（分別為8.7個(gè)月和7.1個(gè)月）。PD-L1表達(dá)水平大于50%，那么患者中位OS可有4個(gè)月的獲益。這是第一個(gè)證明PD-L1表達(dá)對(duì)帕博利珠單抗在癌癥治療療效中的影響。

CAR-T治療試驗(yàn)顯示出更長(zhǎng)期的獲益

與檢查點(diǎn)抑制劑不同，CAR-T治療可以增強(qiáng)身體免疫系統(tǒng)使用自身遺傳改造的T細(xì)胞對(duì)抗癌癥的能力。

靶向治療進(jìn)展

靶向治療是將藥物靶向癌細(xì)胞中的特定基因突變，而不是影響身體中的每個(gè)細(xì)胞的全身化學(xué)療法，至今仍是腫瘤學(xué)中令人興奮和富有成效的前沿醫(yī)學(xué)。經(jīng)過十多年的試驗(yàn)和證據(jù)，靶向治療正在擴(kuò)展到對(duì)更常規(guī)方法有抵抗力的新型癌癥。

新型EGFR抑制劑奧希替尼（osimertinib）可延緩肺癌進(jìn)展

2018年，F(xiàn)DA基于III期國(guó)際FLAURA研究結(jié)果，批準(zhǔn)奧西替尼用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。研究結(jié)果顯示，556名EGFR陽性、不可及切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，接受奧西替尼的治療的患者PFS為18.9個(gè)月，而接受第一代EGFR抑制劑的患者為10.2個(gè)月。

新的靶向治療藥物abemaciclib可延緩乳腺癌進(jìn)展，已獲批治療某些晚期乳腺癌

兩項(xiàng)III期研究中，abemaciclib顯示出對(duì)先前治療的轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌的活性。MONARCH 2研究入組669例先進(jìn)行內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的乳腺癌患者，隨機(jī)使用氟維司群聯(lián)合abemaciclib或氟維司群聯(lián)合安慰劑。結(jié)果顯示，氟維司群聯(lián)合abemaciclib組的mPFS為16.4個(gè)月，而氟維司群聯(lián)合安慰劑組的mPFS為9.3個(gè)月。MONARCH 3研究入組493例患者進(jìn)行AI聯(lián)合abemaciclib或安慰劑。結(jié)果顯示AI聯(lián)合abemaciclib延長(zhǎng)患者生命，無疾病進(jìn)展?；谏鲜鼋Y(jié)果，F(xiàn)DA于2018年2月批準(zhǔn)abemaciclib與AI聯(lián)合用于HR+/HER2-乳腺癌患者。

新型聯(lián)合治療對(duì)老年急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）患者有效

一項(xiàng)I期研究旨在確定聯(lián)合azacytidine和venetoclax的方案在老年人AML的療效。結(jié)果顯示，最初入組的57例患者中，35例患者達(dá)到完全緩解或骨髓功能恢復(fù)不完全的完全緩解。需要研究人員在更多的人群中進(jìn)行研究。

其他治療進(jìn)展

新的改良化療方案對(duì)治療胰腺癌有效

對(duì)于接受過手術(shù)的胰腺癌患者，迄今為止的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后治療是吉西他濱。盡管進(jìn)行治療，但超過70%的患者通常在術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)。Ⅲ期臨床研究對(duì)493例術(shù)后患者隨機(jī)分配到吉西他濱組或改良氟尿嘧啶、亞葉磷鈣、伊立替康和奧沙利鉑（FOLFIRINOX）化療方案組。結(jié)果顯示，在33.6個(gè)月的隨訪時(shí)間中，F(xiàn)OLFIRINOX組胰腺癌復(fù)發(fā)時(shí)間中位數(shù)遠(yuǎn)長(zhǎng)于吉西他濱組（分別為21.6個(gè)月和12.8個(gè)月），中位總生存期（分別為54.5個(gè)月和35.0個(gè)月）。兩種方案都是安全的。

某些卵巢癌的治療：少即是多

一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)485例患者進(jìn)行研究，這485例患者隨機(jī)分為二次手術(shù)聯(lián)合紫杉醇和卡鉑化療或無手術(shù)化療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)額外手術(shù)沒有增加生存率，接受二次手術(shù)患者的中位總生存時(shí)間為53.6個(gè)月，而僅接受化療的患者為65.7%個(gè)月。

兩種藥物對(duì)激素治療抵抗性前列腺癌患者有效

兩項(xiàng)Ⅲ期研究評(píng)估了apalutamide和enzalutamide與安慰劑對(duì)激素治療抵抗性前列腺癌患者的療效。兩項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)無轉(zhuǎn)移生存率的顯著改善。一項(xiàng)研究顯示，apalutamide中位無轉(zhuǎn)移生存期為40.5個(gè)月，安慰劑組為16.2個(gè)月。另一項(xiàng)研究中，enzalutamide中位無轉(zhuǎn)移生存期為36.6個(gè)月，而安慰劑組為14.7個(gè)月。

FDA批準(zhǔn)的新藥和新療法

2017年11月至2018年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了11種癌癥新療法，以及39種新治療用途。而去年同期，癌癥新療法為18種，新治療用途為13種。

ASCO推薦未來九大研究方向

ASCO首次確定未來的研究工作應(yīng)該集中在哪些領(lǐng)域，以幫助加快抗癌進(jìn)程。這些優(yōu)先領(lǐng)域沒有按特定順序列出，解決了未滿足的需求或幫助填補(bǔ)了對(duì)改善患者護(hù)理和結(jié)果至關(guān)重要的領(lǐng)域的知識(shí)差距。

九大研究方向分別為：

• 確定更好地預(yù)測(cè)對(duì)免疫療法反應(yīng)的策略
• 更好地確定受益于術(shù)后（輔助）治療的患者群體
• 將細(xì)胞療法的創(chuàng)新轉(zhuǎn)化到實(shí)體腫瘤中
• 提高兒童腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究和治療方法
• 優(yōu)化對(duì)患癌老年患者的照護(hù)
• 增加公平獲得癌癥臨床試驗(yàn)的機(jī)會(huì)
• 減少長(zhǎng)期癌癥治療的不良后果
• 減少肥胖對(duì)癌癥發(fā)病與結(jié)局的影響
• 確定癌前病變的檢測(cè)和治療策略

這些優(yōu)先研究方向建立在多年研究努力的基礎(chǔ)上，并隨著時(shí)間的推移將隨著癌癥研究領(lǐng)域而發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

PAL SK, MILLER MJ, AGARWAL N, et al.Clinical Cancer Advances 2019: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. DOI: 10.1200/JCO.18.02037

責(zé)任編輯：腫瘤資訊-Ervin

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