50歲的王叔叔，是一家國(guó)企的經(jīng)理。前幾年坐上經(jīng)理這把交椅后，王叔叔備受領(lǐng)導(dǎo)信任，每天大部分的時(shí)間不是在應(yīng)酬客戶就是在加班熬夜。
本來王叔叔平時(shí)就沒什么時(shí)間運(yùn)動(dòng)，加上平時(shí)又在外面與客戶或者領(lǐng)導(dǎo)吃吃喝喝，王叔叔的體重直線增長(zhǎng)，不出一段時(shí)間就患上了高血壓、高血脂。
王叔叔覺得自己正處于事業(yè)上升期，這時(shí)候一定不能把身體拖垮，于是積極去醫(yī)院就診，遵醫(yī)囑規(guī)律服藥，每天上下班都好好監(jiān)測(cè)血壓水平。
醫(yī)生也建議王叔叔要改變不良的飲食習(xí)慣，減少熬夜；王叔叔也曾經(jīng)下定決心去改變這些不利于健康的壞習(xí)慣，但是工作的事很多時(shí)候讓王叔叔身不由己。
這一年來，王叔叔體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)自己的血糖也不好了，空腹血糖8.3mmol/L，去醫(yī)院做了糖耐量的檢查之后，醫(yī)生診斷王叔叔這是患上了2型糖尿病，王叔叔一看自己短短幾年就湊齊了“三高”，這才意識(shí)到事情的嚴(yán)重程度。
醫(yī)生詳細(xì)詢問了王叔叔的生活、工作、飲食習(xí)慣，還是建議王先生要平衡好工作和健康的關(guān)系。同時(shí)開具了二甲雙胍以控制血糖，并叮囑王叔叔如果不良的飲食和生活習(xí)慣沒有改善的話，血糖、血脂控制不良，還需要再聯(lián)合其他降糖和降血脂的藥物。
王叔叔答應(yīng)得挺痛快，但是回去之后也沒有嚴(yán)格控制飲食，還是會(huì)工作到很晚。
不出3個(gè)月，王叔叔就發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍也不能將血糖控制在正常范圍內(nèi)。王叔叔再次返院就診，醫(yī)生全面評(píng)估王叔叔的各項(xiàng)指標(biāo)后，推薦他使用一種叫達(dá)格列凈的新藥。
王叔叔一開始還怕這種新藥會(huì)不會(huì)還有什么沒有發(fā)現(xiàn)的副作用，醫(yī)生解釋說，達(dá)格列凈不僅能夠降糖，還對(duì)王叔叔的高血壓和高血脂有好處。王叔叔一聽這話，頓時(shí)放心下來。
隨著糖尿病發(fā)病率的逐年增高，我國(guó)糖尿病的患者的群體越來越龐大，而且有年輕化的趨勢(shì)。2型糖尿病是其中最常見的類型，能夠占到患者總數(shù)的90%【1】，是一種慢性終身性疾病。
2型糖尿病主要依靠藥物治療來控制血糖水平。然而相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，僅有33%的患者能夠?qū)⒀强刂圃诶硐胨健?】。對(duì)于剩下那些血糖水平長(zhǎng)期控制不良，血糖長(zhǎng)期處于大幅度波動(dòng)狀態(tài)的患者來說，有數(shù)據(jù)報(bào)道，其壽命會(huì)比非糖尿病人群縮短9-10年。
由于2型糖尿病被認(rèn)為是胰島素相對(duì)缺乏導(dǎo)致的疾病，因此傳統(tǒng)的降糖藥物發(fā)揮生物效能大多與胰島素相關(guān)。但是隨著糖尿病的不斷進(jìn)展，胰島細(xì)胞會(huì)進(jìn)行性衰竭，胰島素抵抗進(jìn)行性加重，會(huì)逐漸導(dǎo)致藥物效能減弱。
同時(shí)長(zhǎng)期服用藥物也容易引起腹脹、惡心、體質(zhì)量增加和低血糖的副作用，加之很多中老年患者患有2型糖尿病的同時(shí)常常合并心血管、腎臟等疾病，使得臨床對(duì)于降糖藥物的選擇更加受限。
因此開發(fā)更加安全、不良反應(yīng)更小的新型口服降糖藥迫在眉睫，于是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑類降糖藥應(yīng)運(yùn)而生，其中的代表性藥物便是達(dá)格列凈。達(dá)格列凈作為全球第一個(gè)獲準(zhǔn)上市治療糖尿病的SGLT-2抑制劑，在2017年正式獲準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)投入使用。近些年其逐步納入醫(yī)保報(bào)銷范圍，以較高的性價(jià)比進(jìn)入大眾的視線。
那么這種藥究竟有什么特殊呢？下面我們一起來揭開它神秘的面紗。
以往我們常見的口服降糖藥按照降糖機(jī)制可以分為幾類，一類是改善胰島素抵抗的二甲雙胍和TZD類藥物（如羅格列酮和吡格列酮），還有增加胰島素分泌的磺脲類藥物（如格列齊特、格列美脲）以及格列奈類藥物（瑞格列奈、米格列奈），還有能夠延緩小腸吸收葡萄糖的α-糖苷酶抑制劑（如阿卡波糖、米格列醇）等等。
但是SGLT-2抑制劑的降糖機(jī)制與上面提到的這些機(jī)制都不盡相同。SGLT-2是一種存在于腎小管近曲小管上的一種高容量、低親和力的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能夠?qū)⒛蛞褐?0%的葡萄糖回收【2】，重新回到血液當(dāng)中。
我們平時(shí)提到的腎糖閾就與它密切相關(guān)，這種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重吸收尿液中葡萄糖的能力決定了腎糖閾的上限。當(dāng)尿液中的葡萄糖濃度超過了其重吸收能力時(shí)，便會(huì)出現(xiàn)尿糖。
SGLT-2抑制劑便是SGLT-2的阻斷劑，與SGLT-2結(jié)合后能夠競(jìng)爭(zhēng)性的抑制其轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的能力，使其重吸收葡萄糖的能力減弱，變相的降低了腎糖閾，從而使大量的葡萄糖隨尿液排出，以達(dá)到降低血液中葡萄糖濃度的作用。
既往有研究者開展的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，達(dá)格列凈能夠在一定程度上起到降低空腹血糖、餐后血糖和糖化血紅蛋白的作用。不僅如此，達(dá)格列凈之所以備受關(guān)注，還因?yàn)樗€有其他傳統(tǒng)口服降糖藥沒有的優(yōu)勢(shì)和療效。
作為一種非胰島素依賴性口服降糖藥，達(dá)格列凈不僅能夠有針對(duì)性的降血糖，目前大量研究還證實(shí)其對(duì)心血管系統(tǒng)、腎臟等具有一定的保護(hù)作用。
1. 保護(hù)心血管系統(tǒng)
有相關(guān)研究表明，達(dá)格列凈無論是單一藥物治療還是聯(lián)合其他降糖藥物治療，能夠通過促進(jìn)尿酸排出而降低血液中的尿酸水平，而尿酸水平又和血壓息息相關(guān)。尿酸水平降低的同時(shí)也能降血壓并阻止血管受損。
在糖尿病合并高血壓的患者中，研究者發(fā)現(xiàn)服用達(dá)格列凈能夠有效降低患者的收縮壓和舒張壓平均能夠下降3-7mmHg【3】，尤其對(duì)降低夜間血壓水平的作用更為明顯。這可能與其排糖作用引起滲透性利尿，從而促進(jìn)水分和鈉離子的排出相關(guān)。
同時(shí)近年國(guó)內(nèi)有大量研究顯示達(dá)格列凈能夠改善慢性心臟病合并糖尿病患者的左室舒張功能以及心室重構(gòu)，降低糖尿病早期由于血管受損出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，有利于改善患者的心功能，降低發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。
2. 對(duì)腎臟的保護(hù)作用
傳統(tǒng)的口服降糖藥大部分是由肝臟代謝，經(jīng)由腎臟最終隨尿液排出的，因此長(zhǎng)期服用藥物的患者都需要定期監(jiān)測(cè)肝功能和腎功能。
而達(dá)格列凈具有高蛋白結(jié)合率和低腎臟排泄率的特點(diǎn)，服藥后大部分藥物成分都可被利用吸收，僅有極少部分被排出，生物利用度較高，對(duì)腎臟的毒副作用相對(duì)較小。
其次，由于其能夠阻止腎小管對(duì)于葡萄糖的重吸收，能夠降低腎小球和腎小管的濾過負(fù)擔(dān)，有利于促進(jìn)受損腎小球和腎小管的恢復(fù)。
更有研究者在慢性腎臟病終末期合并糖尿病的患者中發(fā)現(xiàn)，使用達(dá)格列凈的受試者尿蛋白的丟失更少，從而能夠延緩腎功能的進(jìn)一步惡化，延長(zhǎng)患者的生存期，使患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降約31%【3】，能夠在一定程度上改善此類患者的預(yù)后。因此證實(shí)達(dá)格列凈對(duì)于腎臟有保護(hù)作用。
既然達(dá)格列凈具有如此多其他藥物不具有的優(yōu)勢(shì)，那么什么樣的患者適合選用達(dá)格列凈呢？
1）2型糖尿病合并肥胖人群
國(guó)內(nèi)外均有研究顯示，2型糖尿病患者每日口服達(dá)格列凈10mg，大約有50-80g的葡萄糖隨尿液排出，這些糖分可以折合成大概200-300kcal的熱量【3】。達(dá)格列凈能夠促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪酸和酮體，在降低血糖的同時(shí)，使脂肪的利用率提高。
在肥胖患者中，相較于皮下脂肪的堆積，內(nèi)臟脂肪增加導(dǎo)致的腹型肥胖與胰島素抵抗關(guān)系更加密切，而這也會(huì)增加2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。達(dá)格列凈能夠降低體質(zhì)量是以減少內(nèi)臟脂肪為主，而不是通過減少身體中的水分或肌肉來達(dá)到減重的作用。
在一項(xiàng)多國(guó)家的臨床研究中，平均BMI指數(shù)為31.9Kg/m2的受試者服用達(dá)格列凈治療6個(gè)月后，體質(zhì)量能夠減輕0.6-3.0kg【4】，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)這些肥胖患者減輕的總質(zhì)量中有2/3為內(nèi)臟脂肪，因此可以認(rèn)為達(dá)格列凈能夠改變局部脂肪的分布情況，從而在一定程度上能夠減輕患者的體質(zhì)量，適用于2型糖尿病合并肥胖的患者。
2）2型糖尿病合并高血壓、心臟病以及慢性腎臟病患者
在我國(guó)廣大的糖尿病患者中，近80%合并有高血壓、高血脂等心血管疾病的高危因素，更有約一半的患者已經(jīng)存在大血管病變或心功能不全，更有甚者會(huì)因?yàn)橄嚓P(guān)心血管并發(fā)癥導(dǎo)致死亡。
長(zhǎng)期高血脂會(huì)加重大血管的粥樣硬化性改變，長(zhǎng)期高血壓會(huì)致使左心室高壓，兩者相互影響、相互促進(jìn)，會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致左心室肥厚，進(jìn)一步進(jìn)展會(huì)導(dǎo)致心衰。
慢性腎臟病由于水鈉潴留能夠加重高血壓進(jìn)程，而高血壓也能影響腎濾過壓，過高的壓力會(huì)導(dǎo)致腎小球損傷，加重水鈉潴留，由此形成一個(gè)惡性循環(huán)。
既往臨床上對(duì)于心衰和慢性腎臟病患者的治療都相對(duì)比較棘手，當(dāng)合并有糖尿病時(shí)，對(duì)于藥物的選擇更是需要慎之又慎，哪一方面考慮不周都可能會(huì)造成患者的病情進(jìn)展。而達(dá)格列凈能夠在控制血糖的同時(shí)降低發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)并保護(hù)腎臟，為臨床存在的用藥問題提供了良好的解決方案，使得這些合并有多種代謝紊亂的患者得以安全用藥。
老話說是藥三分毒，那么服用達(dá)格列凈有沒有什么副作用呢？
目前的大量的研究和試驗(yàn)均沒有觀察到使用達(dá)格列凈后出現(xiàn)低血糖和低血壓等不良事件的報(bào)道。也有研究者證實(shí)，單用達(dá)格列凈不會(huì)增加發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)于同時(shí)聯(lián)用胰島素注射的患者來說，應(yīng)該經(jīng)由醫(yī)生評(píng)估酌情調(diào)整胰島素用量。
由于達(dá)格列凈能夠增加尿液中的糖分，可能改變了尿路環(huán)境容易導(dǎo)致細(xì)菌滋生，因此其不良反應(yīng)主要集中在尿路感染、生殖器感染方面，如膀胱炎、尿道炎等疾病的發(fā)生率有所增加。
而且尿糖的增加也會(huì)帶走更多的水分，達(dá)格列凈每天能夠增加尿量約400ml，增多的水分也可能會(huì)造成輕微的內(nèi)環(huán)境紊亂，但一般對(duì)于大部分患者來說影響很小，不易引起嚴(yán)重的水電解質(zhì)紊亂或脫水等。
達(dá)格列凈是一種SGLT-2抑制劑，能夠通過促進(jìn)尿糖排出來達(dá)到降低血糖的作用。由于其特殊的降糖機(jī)制，達(dá)格列凈不會(huì)增加低血糖、惡心、水腫等傳統(tǒng)口服降糖藥相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于大部分患者來說用藥安全性較高。
近年來有大量的研究證實(shí)達(dá)格列凈在降血糖的同時(shí)，還在減輕體質(zhì)量、降血壓、保護(hù)心臟、腎臟方面均有一定的療效，為合并有多種代謝紊亂的代謝綜合征患者提供了良好的臨床用藥方案。
盡管達(dá)格列凈可能會(huì)增加尿道及生殖系統(tǒng)感染的發(fā)生率，但是對(duì)用藥的安全性影響不大，不妨礙其成為糖尿病的治療新藥。相信隨著研究的進(jìn)一步深入，達(dá)格列凈在人體內(nèi)作用機(jī)制的進(jìn)一步明確，一定能夠造福更多的患者。
[1] 陳彩蓮,李乃發(fā),許紅璐. 達(dá)格列凈的臨床應(yīng)用及護(hù)理綜述[J]. 糖尿病新世界,2020,23(20):194-198.
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