癌癥免疫療法作為人類治愈癌癥的希望之一，于2018年獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，其原理是通過移除障礙，使人體自身的免疫系統得以發(fā)揮功能，清除體內的腫瘤細胞，例如，目前研究顯示有40%的黑色素瘤患者對免疫療法有反應，通過免疫療法能使他們的免疫系統T細胞攻擊癌細胞，進而控制病情。
2019年2月6日，《Nature》以題為“Anti-tumor immunity controlled through mRNA m6A methylation and YTHDF1 in dendritic cells”，刊登了一項來自芝加哥大學、清華大學和中科院的合作成果，在癌癥免疫療法領域，研究團隊通過開辟平行路徑在實驗小白鼠身上取得了大幅進展，將小鼠的癌癥控制率從40%左右，提高到近100%。該論文首次報道了樹突狀細胞通過RNA m6A甲基化修飾調控溶酶體蛋白酶的翻譯效率，并進而影響腫瘤抗原特異性T細胞免疫應答的新型機制，為免疫檢查點阻斷療法提供新的聯合治療策略、潛在靶點和理論支持。
這項研究主要依賴于操縱樹突細胞，使它作為信使，連接先天和適應性免疫系統。但2015年，何川教授，時任芝加哥大學化學、生物化學和分子生物學John T. Wilson杰出服務教授，以及芝加哥大學生物物理動力學研究所，發(fā)現和鑒定了一種蛋白質，叫做YTHDF1，這種蛋白質會影響樹突細胞的抗原加工。YTHDF1會控制破壞潛在腫瘤抗原的蛋白酶水平，最終限制它們對T細胞的呈現。
這個限制是免疫療法中一大障礙。新發(fā)表的這項成果正是基于此問題，在消除了YTHDF1蛋白質之后，樹突狀細胞增加了吞噬肽、將其降解并呈遞給T細胞的能力。這為對檢查點抑制劑反應不佳的患者開辟了一種新的，可能有效的治療癌癥的方法。
相關研究人員表示：“越來越多的證據表明腫瘤新抗原在產生自發(fā)抗腫瘤免疫反應和預測臨床對免疫療法的反應中具有重要作用。盡管患者中存在大量新抗原，但由于未能獲得足夠和持久的抗腫瘤免疫應答，完全消除腫瘤是罕見的。我們發(fā)現持久的新抗原特異性免疫受YTHDF1蛋白調節(jié)。與野生型小鼠相反，YTHDF1缺陷小鼠顯示抗原特異性CD8 + T細胞抗腫瘤反應升高。在YTHDF1 缺失的小鼠中，PD-L1檢查點阻斷的治療功效得到增強，暗示YTHDF1是抗癌免疫治療的潛在治療靶點。通過將YTHDF1敲除，與針對PD-L1的檢查點抑制劑結合，我們在小鼠模型中得到了幾乎完全的腫瘤控制，不是40%的反應，而是接近100%的患黑色素瘤的小鼠對PD-L1抑制劑有反應?！?/p>
與芝加哥大學醫(yī)學副教授、腸胃科專家Marc Bissonnette一起，何川的團隊用直腸癌患者的活檢組織做了進一步的檢測。在以往的研究中，直腸癌患者對免疫療法的反應率遠低于黑色素瘤患者。他們發(fā)現，如果患者組織中YTHDF1蛋白水平較高，T細胞的滲透率就低；反之，如果患者的YTHDF1蛋白較少，T細胞的滲透則大大加強。何川認為“這證明人體在YTHDF1蛋白的表現上跟小鼠有很高的相似度”。
團隊目前還沒有發(fā)現敲掉YTHDF1蛋白在小鼠身上有可測量的毒性，基于此，何川判斷相應的治療方法對受體應該比較溫和友善。團隊希望早期的人體測試能夠在一年之內展開。
“癌癥治療中的一個重要問題是'怎樣才能獲得更好的抗原呈遞?'”，共同作者Ralph Weichselbaum博士強調。他是芝加哥大學Daniel K. Ludwig杰出服務教授兼放射腫瘤學主席?！斑@項研究打開了很多門，”他說。“它為免疫系統提供了一整套新的目標，從新的抗原集到潛在的抗癌疫苗。這是一種跨部門、跨學科的合作，可能導致意外的發(fā)現?！?/p>
參考文獻
http://www.cnjiyin.com/qiye/20190216_7075.html
http://www.88884400.com/html/26793074.html
http://www.bioon.com.cn/sub/showarticle.asp?newsid=75746
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