文/巴西木
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近日幫朋友的非無(wú)菌API原料藥工廠做QC實(shí)驗(yàn)室的審計(jì)迎審工作，和朋友們分享下個(gè)人心得。
我負(fù)責(zé)QC實(shí)驗(yàn)室體系的迎審工作。審計(jì)人員是2名正宗的美國(guó)男人，歲數(shù)在40-50歲左右，有數(shù)百次的FDA的cGMP審計(jì)經(jīng)驗(yàn)。審計(jì)時(shí)間4天，按照cGMP的六大體系：質(zhì)量系統(tǒng)、設(shè)施和設(shè)備、物料、生產(chǎn)、包裝和貼標(biāo)簽、實(shí)驗(yàn)室控制進(jìn)行審計(jì)。
第一天
開首次會(huì)議，雙方互相說(shuō)明情況，審計(jì)方介紹了按6大體系進(jìn)行審計(jì)和日程安排，約定好第2天生產(chǎn)一批非無(wú)菌原料藥。
首次會(huì)議結(jié)束，2名審計(jì)員就到原料庫(kù)房看關(guān)鍵物料。從物料的供應(yīng)審計(jì)和進(jìn)場(chǎng)是否更換包裝，外什么采用這種外包裝，如何取樣檢測(cè)？有無(wú)取樣記錄、防蟲鼠制度和記錄及為什么這樣做，一一提問(wèn)。并問(wèn)如果有10件API原料，要取幾件？
我回答說(shuō)要取5件，我的同事提醒我應(yīng)該取10件。我回答完，也沒(méi)有從表情上看出檢查員的態(tài)度。從原料庫(kù)出來(lái)后，就看原料的取樣間。因?yàn)槿娱g自己都知道確實(shí)不符合要求，2名審計(jì)員的疑問(wèn)自然也就多了。
被審計(jì)API原輔料用到了純化水，需要檢測(cè)微生物限度。純化水的微生物檢測(cè)，成了這次檢查的重災(zāi)區(qū)。我們平時(shí)取樣使用1000ml的磨口的細(xì)口的玻璃試劑瓶取樣，經(jīng)過(guò)滅菌后，重復(fù)使用。2名檢察員認(rèn)為即使經(jīng)過(guò)滅菌也有被污染的風(fēng)險(xiǎn)，建議使用一次性的合適容器。
檢查純化水的檢驗(yàn)記錄，要求提供檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的趨勢(shì)圖。因?yàn)槠綍r(shí)對(duì)微生物的檢測(cè)數(shù)據(jù)做得較少，數(shù)據(jù)處理的不太合適，2名審計(jì)人員懷疑我們的純化水微生物數(shù)據(jù)是假的！檢查水系統(tǒng)的流程圖，因?yàn)闆](méi)有在使用點(diǎn)至儲(chǔ)罐形成循環(huán)，也被檢查員不相信純化水的監(jiān)控和使用存在污染和死水現(xiàn)象。因?yàn)闆](méi)有對(duì)純化水的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)進(jìn)行趨勢(shì)分析，文件里也沒(méi)有制定警戒線和行動(dòng)限，檢查員認(rèn)為不妥。
對(duì)物料系統(tǒng)檢查的最為認(rèn)真，為了證實(shí)我們說(shuō)的和記錄的是可信的，1名審計(jì)員數(shù)次不打招呼到現(xiàn)場(chǎng)查看！供應(yīng)商的審計(jì)的記錄被認(rèn)為存在缺陷。
第二天
生產(chǎn)原料藥時(shí)，2名審計(jì)人員就一個(gè)工序一個(gè)工序的跟蹤，有時(shí)候提問(wèn)現(xiàn)場(chǎng)人員，有時(shí)候只看不問(wèn)但在本子上做記錄。當(dāng)有中間過(guò)程樣品取樣檢測(cè)時(shí)，審計(jì)員對(duì)取樣記錄和檢驗(yàn)結(jié)果查看并記錄。2名審計(jì)人員按照分工進(jìn)行審計(jì)。
第三天
下午我在QC實(shí)驗(yàn)室接待了一名審計(jì)1人員對(duì)QC實(shí)驗(yàn)室控制內(nèi)容的審計(jì)。先是提供QC實(shí)驗(yàn)室的儀器設(shè)備年度驗(yàn)證|確認(rèn)計(jì)劃，接著要儀器的維保制度和記錄，在OOS文件上，花了很多時(shí)間，制定的OOS流程給他解釋的不太滿意。
分析方法驗(yàn)證規(guī)程文件和驗(yàn)證方案和報(bào)告被要求提供。此時(shí)，我們已經(jīng)完成了產(chǎn)品的液相檢測(cè)。這名審計(jì)員就到了液相室，先是問(wèn)電腦有沒(méi)有設(shè)置密碼，然后就讓化驗(yàn)員試劑操作打開電腦，調(diào)出圖譜看，并在本子上進(jìn)行了記錄。
然后問(wèn)HPLC從購(gòu)買到現(xiàn)在的維保日志，我們沒(méi)有做，確實(shí)也沒(méi)有進(jìn)行過(guò)大修，和他解釋氣相才使用了一年多，沒(méi)有發(fā)生過(guò)故障，今后會(huì)建立維保臺(tái)賬。我們的儀器使用和維護(hù)記錄是寫在一起的，審計(jì)員建議分別作。在看我們的檢驗(yàn)記錄時(shí)，我們?yōu)榱耸∈?，審?jì)成了對(duì)合格、不合格進(jìn)行打鉤的形式，審核員說(shuō)應(yīng)該如實(shí)記錄內(nèi)容，這種方式不可以。查看了使用的對(duì)照品和對(duì)照品的使用記錄。
第四天
審核QC的文件、原料和成品檢驗(yàn)記錄、分析方法驗(yàn)證方案和報(bào)告，穩(wěn)定性方案和報(bào)告。另外一名審計(jì)員到QC實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)場(chǎng)查看生產(chǎn)的產(chǎn)品的檢驗(yàn)狀態(tài)，取樣記錄和留樣記錄，并對(duì)1瓶進(jìn)行了拍照取證。接著是看檢驗(yàn)剩余樣品的處置文件和記錄。在留樣室，查看了留樣，問(wèn)如何做留樣觀察并看了留樣觀察記錄，為什么要留樣？留樣時(shí)間是怎么樣制定的。
看完2015年的留樣臺(tái)賬后，還要看2014年的留樣記錄，因?yàn)闆](méi)有打印出來(lái)，就如實(shí)說(shuō)只有電子版的。審計(jì)員對(duì)OOS的實(shí)例看完后，覺(jué)得不滿意，就一直問(wèn)，我的解釋他不太認(rèn)可。在看分析方驗(yàn)證時(shí)，提出系統(tǒng)適用性試驗(yàn)做的不合適，我倆交流了一陣子，我覺(jué)得他說(shuō)的有道理，就認(rèn)同他的觀點(diǎn)。
我在QC崗位上工作了21年，對(duì)FDA的CGMP檢查內(nèi)容還算熟悉，偶爾能用英語(yǔ)直接回答他的問(wèn)題，對(duì)他們的提出的建議能較快的回應(yīng)和認(rèn)可所以2名檢查員覺(jué)得QC實(shí)驗(yàn)室做的可以。QC實(shí)驗(yàn)室控制其實(shí)存在很多缺陷的，因?yàn)闄z查時(shí)間短，檢查員沒(méi)有時(shí)間檢查到，其實(shí)也是一種遺憾，失去了學(xué)習(xí)和提高的機(jī)會(huì)。
在末次會(huì)議上，2名審計(jì)人員對(duì)檢查中存在的問(wèn)題簡(jiǎn)明扼要地進(jìn)行了匯總。提到對(duì)CGMP的理解應(yīng)加強(qiáng)，防止污染和交叉污染是CGMP的核心內(nèi)容，文件和操作執(zhí)行應(yīng)一致，數(shù)據(jù)的真實(shí)性、取樣間和微生物檢測(cè)室存在的問(wèn)題，等回到美國(guó)后將這次的審計(jì)情況匯總后反饋給我們，我們整改后，2名檢察員還要回來(lái)合適評(píng)估整改情況。
2名審計(jì)人員非常專業(yè)、非常敬業(yè)，按照檢查表逐項(xiàng)檢查，當(dāng)有疑問(wèn)時(shí)會(huì)突然去現(xiàn)場(chǎng)核實(shí)。如果平時(shí)我們的準(zhǔn)備工作做的不好，光靠臨時(shí)抱佛腳肯定會(huì)不行的。通過(guò)和審計(jì)人員一問(wèn)一答或者進(jìn)行解釋溝通，也能學(xué)到一些東西的。另外，如果學(xué)習(xí)一些常用的英語(yǔ)口語(yǔ)和專業(yè)術(shù)語(yǔ)，和審計(jì)人員溝通會(huì)更容易，老美大多很幽默的。
保持自信和微笑，會(huì)讓自己放松些，如果沒(méi)有做，只要是不是重大和主要缺陷，可以如實(shí)回答，老美也講持續(xù)改進(jìn)和提高的。
能通過(guò)審計(jì)固然重要，對(duì)自己負(fù)責(zé)的QC實(shí)驗(yàn)室控制體系客觀上存在哪些不足需要改進(jìn)和提高，才是最重要的！
臺(tái)上一分鐘臺(tái)下十年功。QC控制體系絕對(duì)不是靠幾個(gè)月的臨時(shí)突擊建成的，隨著FDA對(duì)中國(guó)藥企檢查力度的加大，需要我們做好日常工作，才不怕它是飛檢和例行檢查和認(rèn)證檢查。
因?yàn)閭€(gè)人QC水平有限，有的地方難免有不妥之處，請(qǐng)朋友們幫助指出，幫助我提高。僅供朋友們參考。
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