(一) 化療聯(lián)合EGFR-TKI
EGFR-TKI(吉非替尼和厄洛替尼)是目前為止唯一批準(zhǔn)治療化療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移晚期NSCLC的兩個(gè)分子靶向藥物，基礎(chǔ)研究顯示某些化療藥物與EGFR-TKI聯(lián)合有增效作用。早在2000年開(kāi)始，國(guó)際多中心的Ⅲ期臨床對(duì)初治NSCLC即進(jìn)行了化療+EGFR-TKI與化療+安慰劑的對(duì)照研究。
試驗(yàn)結(jié)果顯示，無(wú)論近期療效ORR和TTP，還是生存率和時(shí)間，EGFR-TKI聯(lián)合化療并未比安慰劑更好。但TRIBUTE、TALENT分層分析顯示，不吸煙患者化療+厄洛替尼比化療+安慰劑組的生存期延長(zhǎng)(兩試驗(yàn)中P值分別為0.25和0.01)。由此四個(gè)化療聯(lián)合EGFR-TKI臨床試驗(yàn)與基礎(chǔ)研究不符的陰性結(jié)果引發(fā)了困惑和更多的理性思考，究其原因考慮可能是化療和EGFR-TKI針對(duì)同樣的細(xì)胞群，化療的效果掩蓋了EGFR-TKI的作用；化療直接和間接影響了EGFR的功能和/或表達(dá)，使得EGFR-TKI相應(yīng)靶點(diǎn)表達(dá)下降或消失，影響療效。另一可能是細(xì)胞毒藥物主要作用于細(xì)胞周期的M期，EGFR-TKIs誘導(dǎo)細(xì)胞停滯于G1期，因此阻斷化療對(duì)M期細(xì)胞的作用。鑒于上述分析，假設(shè)如果先使用化療，誘導(dǎo)細(xì)胞在M期停滯和凋亡后，再使用EGFR-TKIs進(jìn)一步增強(qiáng)該效應(yīng)，兩者序貫治療可能發(fā)揮療效疊加作用。為驗(yàn)證上述推斷，目前EGFR-TKI主要序貫或間歇聯(lián)合化療或在選擇人群中的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。
Lee在2008年ASCO年會(huì)上報(bào)告了GC(吉西他濱1250 mg/(m2·d)1，8；順鉑75 mg/(m2·d) 1或卡鉑AUC=5 d1；28天為1周期，最多使用6個(gè)周期)聯(lián)合厄洛替尼一線治療ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的隨機(jī)、雙盲Ⅱ期研究(FAST-ACT)結(jié)果。06.08-07.04，來(lái)自7個(gè)國(guó)家的154例患者(94%為亞裔)在接受GC化療的同時(shí)隨機(jī)口服厄洛替尼(E)150mg/d d15-28或安慰劑(P)d15-28，病情穩(wěn)定及有效患者繼續(xù)服用E 150mg/d或P/d，直至病情進(jìn)展或毒性不可耐受。結(jié)果顯示GC→E(n=76)和GC→P(n=78)兩組患者8周時(shí)無(wú)進(jìn)展率(NPR)分別為80.3% vs 76.9%，ORR分別為36.8% vs 24.4%，PFS分別為7.2月 vs 5.5月(P=0.005)；兩組患者安全性相似，雖然目前總生存尚未獲得，但因上述結(jié)果，建議此治療策略在晚期NSCLC患者中擴(kuò)大觀察。
Ⅱ期臨床CALGB30406正在進(jìn)行中，患者為ⅢB/Ⅳ期NSCLC，不吸煙，腺癌，患者隨機(jī)進(jìn)入一線厄洛替尼對(duì)照厄洛替尼聯(lián)合PC(6個(gè)周期)→厄洛替尼維持兩組，主要觀察TTP，以及療效與EGFR和K-ras突變關(guān)系。結(jié)果將提示在EGFR-TKI治療獲益目標(biāo)人群中，單用EGFR-TKI和其與化療聯(lián)合兩組之間的療效差別。
(二) 化療聯(lián)合VEGF單抗
VEGF是腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)重要靶點(diǎn)，目前抗血管生成治療是最引人矚目的熱點(diǎn)，幾十種血管生成抑制劑正在進(jìn)行各期臨床試驗(yàn)。針對(duì)VEGF的單克隆抗體貝伐單抗是第一個(gè)被證實(shí)在NSCLC中聯(lián)合化療具有生存優(yōu)勢(shì)的靶向藥物。
Sandler等在2006年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NEJM)發(fā)表研究全文結(jié)果顯示，貝伐單抗15mg/kg聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療非鱗型晚期NSCLC與單純紫杉醇/卡鉑化療比較，不僅能顯著提高客觀緩解率(27% vs 10%，P<0.0001)及無(wú)進(jìn)展生存期(6.4個(gè)月和4.5個(gè)月，P <0.0001)，同時(shí)也顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，中位生存期分別為12.3個(gè)月和10.2個(gè)月(P=0.007)。該項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)是10年來(lái)唯一顯示出標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合靶向藥物能明顯改善晚期初治NSCLC生存期的陽(yáng)性研究，也是第一個(gè)單克隆抗體靶向藥物聯(lián)合化療治療晚期NSCLC獲得陽(yáng)性結(jié)果的研究，它標(biāo)志著肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式已經(jīng)開(kāi)始變化?；诖隧?xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果，美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)貝伐單抗與紫杉醇/卡鉑聯(lián)合應(yīng)用一線治療無(wú)腦轉(zhuǎn)移，無(wú)出血史的晚期非鱗型NSCLC。美國(guó)NCCN也于2006年修訂了NSCLC治療指南，將貝伐單抗聯(lián)合化療作為晚期NSCLC一線治療的推薦方案，并延至2008年NCCN指南。
在2007年ASCO年會(huì)上，Manegold等報(bào)道了Avail試驗(yàn)，這是一項(xiàng)在歐洲進(jìn)行的多中心Ⅲ期隨機(jī)臨床研究，主要比較兩個(gè)不同劑量的貝伐單抗(7.5mg/kg和15mg/kg)聯(lián)合吉西他濱/順鉑(GC)方案與單純GC化療在無(wú)進(jìn)展生存期上的差異。該試驗(yàn)入選1044例初治晚期無(wú)腦轉(zhuǎn)移的非鱗癌NSCLC。在初期分析中，化療聯(lián)合不同劑量的貝伐單抗均能明顯延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，HR分別為0.75與0.82，P值分別為0.0026與0.0301，治療緩解率分別為34%、30%和20%，緩解持續(xù)時(shí)間為6.1月、6.1月和4.7月。由于隨訪時(shí)間短，總體生存結(jié)果尚未取得。如果總生存改善，預(yù)想歐盟的標(biāo)準(zhǔn)一線治療也將改變。
重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)是作用于多個(gè)靶點(diǎn)的廣譜抑制血管形成的藥物。在國(guó)內(nèi)孫燕等完成了恩度聯(lián)合長(zhǎng)春瑞賓+順鉑(NP)方案治療493例晚期NSCLC的隨機(jī)，雙盲，對(duì)照，多中心Ⅲ期臨床研究：試驗(yàn)組和對(duì)照組的總RR分別為35.4%和19.5%(P=0.0003)，總DCR分別為73.3%和4.0%(P=0.035)，總中位TTP分別為6.3個(gè)月和3.6個(gè)月(P=0.0000)，QOL評(píng)分試驗(yàn)組較對(duì)照組也有明顯提高(P=0.0155)?；谠擁?xiàng)研究，恩度已于2005年在國(guó)內(nèi)上市，目前正在進(jìn)行更大規(guī)模的Ⅳ期臨床研究。
上述三項(xiàng)抗新生血管靶向藥物與化療聯(lián)合出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果的大型臨床研究提示我們，抗血管生成藥物會(huì)促進(jìn)腫瘤血管正?；?，改善腫瘤局部微環(huán)境，尤其是缺氧的改善，使之更有利于藥物的傳送從而減少了化療耐藥，因此可能使生存時(shí)間延長(zhǎng)，所以在一線治療中貝伐單抗聯(lián)合其它方案的研究正在廣泛開(kāi)展。
（三）多個(gè)靶向藥物聯(lián)合一線治療NSCLC
單靶點(diǎn)藥物療效有限，如果作用機(jī)制不同或靶點(diǎn)不同的藥物聯(lián)合，可能通過(guò)多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路的阻斷，效果疊加。所以目前多靶點(diǎn)藥物聯(lián)合成為新的研究熱點(diǎn)和趨勢(shì)。2008年ASCO年會(huì)，Boogaart等進(jìn)行了一項(xiàng)小型的Ⅱ期臨床研究，從06.10～7.3間，47例非鱗癌的NSCLC接受Bev 15mg/kg/3w，Ero 150mg/d直至PD。觀察主要終點(diǎn)是6周NPR(non-progression)，次要終點(diǎn)ORR，TPP和OS，并在治療期間分子影像(18FDG-PET，H215O-PET和DCE-MRI)動(dòng)態(tài)觀察。入組患者中：男/女=23/24，中位年齡60歲(34-80歲)，ⅢB/Ⅳ=11/36，PS 0/1/2=22/19/6。中位隨訪15.2月。結(jié)果顯示，6周NPR 75%，ORR 26%，中位TTP 4月，OS 6.9月。結(jié)論認(rèn)為Ero+Bev聯(lián)合耐受性好，分子影像變化似乎是患者早期獲益的一個(gè)有價(jià)值標(biāo)志。鑒于此結(jié)果，可以對(duì)一線非鱗癌NSCLC進(jìn)行更深入Ⅲ期臨床觀察。
靶點(diǎn)為EGFR的抑制劑主要為吉非替尼及厄洛替尼，靶點(diǎn)為ALK的抑制劑主要有克唑替尼，靶點(diǎn)為KRAS的抑制劑目前均處于研究階段，值得一提的是，RAS抑制劑安卓健的研究已有一定進(jìn)展。2014年RAS基因抑制劑安卓健II期臨床方案在FDA臨床官網(wǎng)發(fā)布；7月，在以美國(guó)約翰霍普金斯為首的七個(gè)醫(yī)學(xué)中心正式展開(kāi)病人的收案。接著，包括胰腺癌、食道癌、大腸癌等腸道癌高比例的RAS基因突變的相關(guān)癌癥，正準(zhǔn)備隨后啟動(dòng)二期臨床試驗(yàn)。
（四）分子靶向藥物與放療聯(lián)合一線治療NSCLC
放療是不可手術(shù)或局部晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，但部分患者容易復(fù)發(fā)。臨床前研究顯示，C225通過(guò)對(duì)EGFR信號(hào)通路的抑制，能夠發(fā)揮放療增敏作用。Blumenschein等在2008年ASCO年會(huì)上報(bào)告了C225聯(lián)合放化療治療不可手術(shù)的ⅢA/B期NSCLC患者的Ⅱ期研究結(jié)果(RTOG 0324)。84例患者接受C225 400mg/m2 1/wk W1→250mg/m2 1/wk W2-17；第2周CRT：63Gy/35f，同時(shí)卡鉑 AUC=2/W，紫杉醇45mg/m2/W，6次后改為卡鉑 AUC=6，紫杉醇200mg/m2×2周期(第12-17周)。入組93例患者，87例可評(píng)價(jià)療效。中位隨訪21.6月。結(jié)果顯示，ORR 62%，MST 22.7個(gè)月，2年OS 49.3%；20%患者出現(xiàn)4度血液學(xué)毒性，8%出現(xiàn)3度食管炎，7%出現(xiàn)3-4度肺炎。此項(xiàng)研究無(wú)論在中位生存時(shí)間還是生存率方面都超過(guò)了以往任一項(xiàng)RTOG研究。
EGFR-TKIs治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移NSCLC安全、有效，其與胸部放療聯(lián)合可否能使患者更大獲益。2008年ASCO年會(huì)上，Martinez等報(bào)告了放療聯(lián)合厄洛替尼治療不可手術(shù)或無(wú)法耐受化療NSCLC患者多中心、隨機(jī)、開(kāi)放Ⅱ期研究結(jié)果。06.03-07.12間，30例患者隨機(jī)進(jìn)入A組(胸部3DRT 66Gy/33f/6w)或B組(胸部3DRT+厄洛替尼150mg/d×6個(gè)月)。主要觀察終點(diǎn)是3-4級(jí)不良反應(yīng)的比例，次要觀察終點(diǎn)包括PFS、TTF、OS、RR。23例可評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，A、B兩組患者的食管炎發(fā)生率分別為40% vs 23%(均無(wú)3-4級(jí)反應(yīng))，放射性皮炎發(fā)生率分別為50%(無(wú)3級(jí)) vs. 8%(3級(jí))，肺炎發(fā)生率分別為20%(10%為3級(jí)) vs. 8%(無(wú)3-4級(jí))，與厄洛替尼治療相關(guān)的不良反應(yīng)主要為輕至中度皮疹(61.5%)和腹瀉(23%)，因此，厄洛替尼聯(lián)合胸部3DRT沒(méi)有增加放療野皮膚毒性，患者耐受性良好；15例患者可評(píng)價(jià)療效，A、B兩組患者的RR分別為55.5% vs. 83.3%，PD所占比例分別為22.2% vs.16.7%，有關(guān)生存的資料正在觀察中。
結(jié)論：我們相信，隨著臨床醫(yī)生對(duì)分子靶向藥物實(shí)踐和認(rèn)識(shí)的提高，以及試驗(yàn)性臨床研究結(jié)果的出現(xiàn)，在更加理性科學(xué)的基礎(chǔ)上，分子靶向藥物在NSCLC一線治療中的作用將發(fā)揮得更高效、更廣泛。我們期待一線治療的平臺(tái)期即將告別過(guò)去，走向未來(lái)。
2014.08.28
