什么是慢性乙型肝炎
1．HBeAg 陽性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg 陽性，抗-HBe 陰性，血清ALT 持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。
2．HBeAg 陰性慢性乙型肝炎血清HBsAg 和HBV DNA 陽性，HBeAg 持續(xù)陰性，抗-HBe 陽性或陰性，血清ALT 持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。
根據(jù)生化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度
慢性乙型肝炎的肝組織病理學(xué)特點(diǎn)
明顯的匯管區(qū)炎癥，浸潤的炎癥細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞，少數(shù)為漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；炎癥細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大，并可破壞界板引起界面肝炎 (interface hepatitis ) ，又稱碎屑樣壞死 (piecemeal necrosis) 。匯管區(qū)炎癥及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病變活動及進(jìn)展
的特征性病變。小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝細(xì)胞炎癥壞死、匯管區(qū)及界面肝炎可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過度沉積，
肝纖維化及纖維間隔形成。如進(jìn)一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，形成假小葉并進(jìn)展為肝硬化。
免疫組織化學(xué)法檢測可顯示肝細(xì)胞中有無HBsAg 和HBcAg 表達(dá)。HBsAg 胞漿彌漫型和胞膜型，以及HBcAg 胞漿型和胞膜型表達(dá)提示HBV 復(fù)制活躍；HBsAg 包涵體型和周邊型及HBcAg 核型表達(dá)則提示肝細(xì)胞內(nèi)存在HBV。
慢性乙型肝炎肝組織炎癥壞死的分級 (G)、纖維化程度的分期 (S)，目前國際上常用Knodell HAI 評分系統(tǒng)，亦可采用Ishak、Scheuer 和Chevallier 等評分系統(tǒng)或半定量計(jì)分方案，了解肝臟炎癥壞死和纖維化程度，以及評價藥物療效
慢性乙型肝炎治療的目標(biāo)
最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC 及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。
慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中
抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。
干擾素治療
治療綜述
薈萃分析表明，HBeAg 陽性患者經(jīng)普通干擾素α (普通IFN α) 治療4~6 個月后，治療組和未治療組HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率 (雜交法) 分別為37% 和17%，HBeAg 轉(zhuǎn)陰率分別為33%和12%，HBsAg 轉(zhuǎn)陰率分別為7.8% 和1.8% ，其療效與基線血清ALT 水平和肝組織學(xué)病變程度呈正相關(guān)[39] (Ⅱ)。有關(guān)HBeAg 陰性患者的4 次隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，治療結(jié)束時應(yīng)答率為38%~90% ，但持久應(yīng)答率僅為10%~47% ( 平均24%) [40, 41] (Ⅰ)。有人報道，普通IFNα 療程至少1 年才能獲得較好的療效[42-44]（Ⅱ）。
普通IFN α (5MU 皮下注射，每日1 次) 治療慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出現(xiàn)ALT 升高，少數(shù)患者甚至出現(xiàn)黃疸。治療代償期乙型肝炎肝硬化患者時，肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率為<1%[45] (Ⅱ)。
國際多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)顯示，用
聚乙二醇化干擾素α-2a (PegIFNα-2a) (40 KD) 治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎 (87%為亞洲人) 48 周并停藥隨訪24 周， HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%[46, 47]；BeAg 陰性患者 (60%為亞洲人) 治療48 周后隨訪24 周，HBV DNA <2×104 拷貝/ml 的患者為43%[48] ，隨訪48 周時為42%。亞太地區(qū)一項(xiàng)II 期臨床研究顯示，每周1 次PegIFN α-2a (40 KD) 治療24 周，隨訪24 周時的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于普通IFNα (32%:25%，P<0.05)[49]。單用PegIFNα-2b (12 KD) 或與
拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎52 周，停藥后隨訪26 周，兩組HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均為29%[6]。PegIFN α-2a (40 KD) 在我國已被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎。
對普通IFNα治療后復(fù)發(fā)的患者，再用普通IFNα治療仍可獲得療效[42, 50] (Ⅱ)，亦可換用其他普通干擾素α亞型、PegIFNα-2a 或核苷 (酸) 類似物治療 (III)。
干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素
有下列因素者?？扇〉幂^好的療效：
(1) 治療前高ALT 水平；
(2) HBV DNA< 2×108 拷貝／ml；
(3) 女性；
(4) 病程短；
(5) 非母嬰傳播；
(6) 肝臟纖維化程度輕；
(7) 對治療的依從性好；
(8) 無HCV、HDV 或HIV 合并感染者。
其中治療前HBV DNA 、ALT 水平及患者的性別是預(yù)測療效的主要因素[51-54]（II）。治療12 周時的早期病毒學(xué)應(yīng)答對預(yù)測療效也很重要。
干擾素治療的監(jiān)測和隨訪
治療前應(yīng)檢查：(1) 生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT 、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；(2) 血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)；(3) 病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基線狀態(tài)或水平；(4) 對于中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測血壓；(5) 排除自身免疫性疾?。?6) 尿人絨毛膜促性腺激素 (HCG) 檢測以排除妊娠。
治療過程中應(yīng)檢查：
(1) 開始治療后的第1 個月，應(yīng)每1~2 周檢查1 次血常規(guī)，以后每月檢查1 次，直至治療結(jié)束；
(2) 生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT 、AST 等，治療開始后每月1 次，連續(xù)3 次，以后隨病情改善可每3 個月1 次；
(3) 病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每3 個月檢測1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA；
(4) 其他，每3 個月檢測1 次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；如治療前就已存在甲狀腺功能異常，最好先用藥物控制甲狀腺功能異常，然后再開始干擾素治療，同時應(yīng)每月檢查甲狀腺功能；治療前已患糖尿病者，也應(yīng)先用藥物控制糖尿病，然后再開始干擾素治療；
(5)應(yīng)定期評估精神狀態(tài)，尤其是對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。
干擾素的不良反應(yīng)及其處理[53]
干擾素的主要不良反應(yīng)包括：
1．流感樣癥候群表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN α，或在注射干擾素同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀 (III)。隨療程進(jìn)展，此類癥狀可逐漸減輕或消失。
2．一過性骨髓抑制主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞 (中性粒細(xì)胞) 和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≤1.0×109/L，血小板 < 50×109/L，應(yīng)降低IFN α 劑量；1~2 周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≤0.75×109/L，血小板 < 30×109/L，則應(yīng)停藥。對中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療 (Ⅲ)。
3．精神異?？杀憩F(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀。因此，使用干擾素前應(yīng)評估患者的精神狀況，治療過程中也應(yīng)密切觀察?？挂钟羲幙删徑獯祟惒涣挤磻?yīng) (III)，但對癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時停用IFN α。
4．干擾素可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數(shù)情況下無明顯臨床表現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)甲狀腺疾病 (甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。
5．其他少見的不良反應(yīng)包括腎臟損害 (間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，發(fā)生上述反應(yīng)時，應(yīng)停止干擾素治療。
干擾素治療的禁忌證
干擾素治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失
代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) <1.0 × 109/L 和治療前血小板計(jì)數(shù) <50 × 109/L。
干擾素治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素>51 μmol/L 特別是以間接膽紅素為主者。
核苷（酸）類似物治療
拉米夫定 (lamivudine)
國內(nèi)外隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)表明，每日口服100 mg 可明顯抑制HBV DNA 水平， HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4 和5 年后HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率分別為16% 、17% 、23%、28％和35％[55] ；治療前ALT 水平較高者，一般HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也較高[56-60] 。長期治療可以減輕炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率[1, 2]。隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)表明，本藥可降低肝功能失代償和HCC 發(fā)生率[21]。在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長生存期[61-63] 。國外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好[64, 65] 。
對乙型肝炎
肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定與HBIG 聯(lián)用，可明顯降低肝移植后HBV 再感染，并可減少HBIG 劑量。
隨用藥時間的延長患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高 (第1、2、3、4 年分別為14% 、38%、49% 和66%)[55, 66, 67], 從而限制其長期應(yīng)用。部分病例在發(fā)生病毒耐藥變異后會出現(xiàn)病情加重，少數(shù)甚至發(fā)生肝功能失代償[68]。另外，部分患者在停用本藥后，會出現(xiàn)HBV DNA 和ALT 水平升高69]，個別患者甚至可發(fā)生肝功能失代償。我國SFDA 已批準(zhǔn)拉米夫定用于肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?h3>阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil) 目前臨床應(yīng)用的阿德福韋酯是阿德福韋的前體，在體內(nèi)水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋酯是5’-單磷酸脫氧
阿糖腺苷的無環(huán)類似物。隨機(jī)雙盲安慰劑對照的臨床試驗(yàn)表明，在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA 復(fù)制[70], 應(yīng)用1、2、3年時的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率 (<1000 拷貝/ml) 分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29% 和43%；其耐藥發(fā)生率分別為0%、1.6%和3.1% [71]；治療HBeAg 陰性者1、2、3年的耐藥發(fā)生率分別為0%、3.0%和5.9%~11% [72- 74] 。本藥對拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效[75, 76]。在較大劑量時有一定腎毒性，主要表現(xiàn)為血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10 mg 劑量對腎功能影響較小[77]，每日10 mg ，治療48~96 周，約有2%~3% 患者血清肌酐較基線值上升>0.5mg /dl (44.2 μmol/L) 。因此，對應(yīng)用阿徳福韋酯治療者，應(yīng)定期監(jiān)測血?#91;肌酐和血磷。
阿德福韋酯已獲我國SFDA 批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎，其適應(yīng)證為肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。本藥尤其適合于需長期用藥或已發(fā)生拉米夫定耐藥者。
恩替卡韋 (entecavir)
恩替卡韋是環(huán)戊酰鳥苷類似物。II/III 期臨床研究表明，成人每日口服0.5 mg 能有效抑制HBV-DNA 復(fù)制，療效優(yōu)于拉米夫定[78, 79]；III 期臨床研究表明，對發(fā)生YMDD 變異者將劑量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA 復(fù)制[80]。對初治患者治療1 年時的耐藥發(fā)生率為0，但對已發(fā)生YMDD 變異患者治療1 年時的耐藥發(fā)生率為5.8%[81] 。我國SFDA 也已批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎患者。
治療時的監(jiān)測和隨訪
應(yīng)用核苷 (酸) 類似物治療時的監(jiān)測和隨訪
治療前檢查：(1) 生化學(xué)指標(biāo)包括ALT 、AST、膽紅素、白蛋白等；(2) 病毒學(xué)標(biāo)志包括HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基線狀態(tài)或水平；(3) 根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外，有條件的單位治療前后可行
肝穿刺檢查。
治療過程中應(yīng)對相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測和隨訪，以評價療效和提高依從性：(1) 生化學(xué)指標(biāo)治療開始后每月1 次，連續(xù)3 次，以后隨病情改善可每3 個月1 次；(2) 病毒學(xué)標(biāo)志治療開始后每3 個月檢測1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA；(3) 根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指標(biāo)。
無論治療前HBeAg 陽性或陰性患者，于治療1 年時仍可檢測到HBV DNA ，或HBV DNA 下降<2 log10 者，應(yīng)改用其他抗病毒藥治療 (可先重疊用藥1~3 個月)。但對肝硬化或肝功能失代償患者，不可輕易停藥。
免疫調(diào)節(jié)治療
免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。
胸腺肽α1 可增強(qiáng)非特異性免疫功能，不良反應(yīng)小，使用安全，對于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷 (酸) 類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽α1 1.6mg ，每周2 次，皮下注射，療程6 個月 (II-3)。
其他抗病毒藥物及中藥治療
苦參素 (氧化苦參堿) 系我國學(xué)者從中藥苦豆子中提取，已制成靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)注射劑及口服制劑。我國的臨床研究表明，本藥具有改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)及一定的抗HBV 作用[82-84] 。但其抗HBV 的確切療效尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)行嚴(yán)格的多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。
中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機(jī)對照研究，其抗病毒療效尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。
