昨夜的你，又失眠了嗎?
（廢話，雙11搶購啊怎么能睡得好?。?/p>
人的一生大約有三分之一的時間是在睡眠中度過的，但是全球約有10-49%的人患有不同程度的失眠，睡眠問題已成為全球性的課題。睡不好不僅僅是失眠，還包括睡著后又頻繁地醒來的情況。這種“碎成渣”的睡眠被一種物質(zhì)深深影響著……
睡得好不好比睡了多久更重要
很多人會在夜晚頻繁醒來（專業(yè)稱“睡眠片段化”），例如：照顧新生兒的父母；特護(hù)條件下受到睡眠干擾的病重患者；神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森癥、阿爾茲海默癥的患者等。對于這類情況，人們的直觀感受是“沒睡好”。
相比睡眠總量，人們逐漸意識到睡眠結(jié)構(gòu)（睡眠質(zhì)量）比睡眠長度更為重要。即使睡眠總時長相對穩(wěn)定，如果睡眠結(jié)構(gòu)異常（也就是睡眠片段化），也會嚴(yán)重影響生理機(jī)能。因此，探究調(diào)控“睡眠結(jié)構(gòu)”的神經(jīng)環(huán)路的精準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)和功能連接，有助于在神經(jīng)環(huán)路層面上找到影響睡眠質(zhì)量的“病因”，以便改善睡眠片段化的情況。
失眠患者的痛苦
近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院（以下簡稱“中科院深圳先進(jìn)院”）腦認(rèn)知與腦疾病研究所劉暢研究員與美國布蘭迪斯大學(xué) Leslie C. Griffith教授團(tuán)隊合作，利用果蠅發(fā)現(xiàn)了大腦對睡眠質(zhì)量的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制。他們首次發(fā)現(xiàn)果蠅中調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)而不影響睡眠總量的神經(jīng)環(huán)路，這一發(fā)現(xiàn)有助于研究人員進(jìn)一步了解調(diào)控睡眠的神經(jīng)機(jī)制，推動探索新的治療干預(yù)靶點及治療策略，從而幫助人們改善睡眠質(zhì)量。10月24日，該研究發(fā)表于Cell子刊《現(xiàn)代生物學(xué)》（Current Biology）雜志。劉暢和Leslie C. Griffith為論文的共同通訊作者。
研究成果以長文形式發(fā)表于Cell子刊《現(xiàn)代生物學(xué)》（Current Biology）雜志 （圖片來源：《現(xiàn)代生物學(xué)》雜志網(wǎng)站）
研究人類睡眠，為啥要從果蠅入手？
主要有兩個原因：
人腦結(jié)構(gòu)過于復(fù)雜，無法直接有效開展研究。
人腦包含了超過1000億個神經(jīng)元，其分子機(jī)制和細(xì)胞連接處于動態(tài)變化的狀態(tài)，由于研究方法和技術(shù)的局限以及倫理的束縛，幾乎無法一步到位地研究清楚腦結(jié)構(gòu)及其功能。
果蠅的先天優(yōu)勢實在明顯：
果蠅腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量相對較少（約10萬個），是人類大腦神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量的百萬分之一，但其腦結(jié)構(gòu)的復(fù)雜度和腦功能的復(fù)雜度是研究神經(jīng)生物學(xué)的一個理想的臨界點，同時它具備的多種感知能力及對復(fù)雜行為的調(diào)控，且具有物種間高度的保守性。
那么科研人員是怎么判斷果蠅是否已經(jīng)入睡的呢？如果果蠅周期性地進(jìn)入一種靜息的狀態(tài)，并且符合下列標(biāo)準(zhǔn)，我們就可以說果蠅睡著了：
1. 果蠅在靜息狀態(tài)時對較弱刺激無反應(yīng)，當(dāng)刺激強(qiáng)度升高時會快速覺醒。
2. 果蠅的睡眠時間受晝夜節(jié)律調(diào)控。
3. 果蠅神經(jīng)元的電位發(fā)放在“睡眠”和“清醒”時存在差異。
你發(fā)現(xiàn)了嗎，你睡著的時候也是如此啊！果蠅這些狀態(tài)符合哺乳動物乃至人類的睡眠定義（難怪能成為研究睡眠的神器），看來，在睡覺這件事情上，無論是人還是蟲都一樣啊！
控制情緒與食欲的物質(zhì)，也在深深影響著你的睡眠結(jié)構(gòu)
在探索睡眠質(zhì)量的“秘密”時，研究人員關(guān)注到大腦中一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)—五羥色胺（5-HT）。五羥色胺又稱血清素，它參與情緒、食欲、認(rèn)知、疼痛等的調(diào)控，也參與對睡眠和節(jié)律的調(diào)節(jié)。
五羥色胺參與疼痛、情緒、食欲等的調(diào)控。
臨床上，它和它的生物合成產(chǎn)物也被廣泛用于治療抑郁癥的藥物中。有些抑郁癥患者服用五羥色胺類藥物后，因為緩解了抑郁癥而間接改善了睡眠，但是多數(shù)患者反而睡眠質(zhì)量更差。五羥色胺在睡眠中扮演什么角色呢，如何改進(jìn)五羥色胺類藥物從而減少影響睡眠質(zhì)量的副作用？
此前有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)五羥色胺受體5HT1a具有促睡眠作用（Yuan et al 2006）、五羥色胺受體5HT2b與補覺有關(guān)（Qian et al 2017）。此次劉暢等的研究揭示了與五羥色胺有關(guān)的一條特殊的神經(jīng)環(huán)路，調(diào)控睡眠質(zhì)量，但不影響睡眠總量。
五羥色胺釋放后，一類特異的接收信號分子的受體（5-HT7）被激活，繼而影響一系列的神經(jīng)元的活動，調(diào)控睡眠質(zhì)量。5-HT7存在于果蠅腦內(nèi)被稱為橢球體（ellipsoid body，EB）的腦區(qū)。該腦區(qū)的形狀呈現(xiàn)為“甜甜圈”的片層結(jié)構(gòu)，一直被認(rèn)為具有整合感知和運動的能力，近幾年的研究中才發(fā)現(xiàn)該腦區(qū)也具有“補覺”的功能。
研究者利用熱遺傳學(xué)和光遺傳學(xué)技術(shù)，在五羥色胺神經(jīng)元中表達(dá)對熱或光敏感的通道蛋白，隨后將環(huán)境溫度提高或打開紅光來活化這些神經(jīng)元，同時用果蠅睡眠監(jiān)測儀來記錄果蠅的睡眠-活動狀態(tài)，經(jīng)過數(shù)據(jù)處理分析發(fā)現(xiàn)被激活五羥色胺神經(jīng)元的果蠅，覺醒次數(shù)顯著增加，睡眠呈現(xiàn)碎片化。
碎片化睡眠會帶來什么后果？團(tuán)隊測試了果蠅的學(xué)習(xí)能力：讓果蠅聞到一種氣味同時給電擊懲罰，聞另一種氣味則沒有電擊懲罰的方式訓(xùn)練果蠅，然后讓果蠅在兩種氣味中進(jìn)行選擇，通過分析果蠅對與電擊同時出現(xiàn)的氣味的回避能力來反映學(xué)習(xí)能力的好壞。結(jié)果顯示：與對照組相比，經(jīng)歷睡眠片段化的果蠅學(xué)習(xí)能力降低了1/3。如果通過藥物挽救或遺傳修復(fù)睡眠質(zhì)量，碎片化的睡眠造成的受損的學(xué)習(xí)能力恢復(fù)到正常水平。
通過解剖學(xué)、免疫組織化學(xué)、功能成像等技術(shù)手段，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)5-HT7受體參與了睡眠碎片化的調(diào)控。有意思的是，當(dāng)檢測5-HT7缺失的突變體果蠅或者喂藥阻斷五羥色胺作用于受體，果蠅覺醒次數(shù)顯著減少，睡眠質(zhì)量得到提高。說明未來如果針對5-HT7受體設(shè)計特異阻斷其功能的靶向藥物，將是睡眠碎片化患者的福音。
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，橢球體腦區(qū)兩類神經(jīng)元都能夠造成睡眠片段化但不影響睡眠總量，且兩類神經(jīng)元之間存在相互作用的功能性連接。這個結(jié)果開啟了對一個特定腦區(qū)內(nèi)不同類型神經(jīng)元之間的神經(jīng)編碼方式的未知領(lǐng)域的探討，為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的作用方式提供了新的視角。
調(diào)控睡眠質(zhì)量的神經(jīng)環(huán)路不止局限于五羥色胺信號到橢球體這么簡單，為了進(jìn)一步解析調(diào)控睡眠片段化神經(jīng)環(huán)路的下游靶點腦區(qū)，研究人員采用一種新的跨突觸示蹤技術(shù)（可以標(biāo)記特異神經(jīng)元的下游靶點），發(fā)現(xiàn)了橢球體內(nèi)兩類調(diào)控睡眠片段化的神經(jīng)元的下游腦區(qū)：包括在橢球體內(nèi)部的神經(jīng)元間的連接，以及扇形體細(xì)胞，原腦橋細(xì)胞和蘑菇體細(xì)胞。
橢球體中兩類調(diào)控睡眠片段化的神經(jīng)元（5HT7受體神經(jīng)元與VT神經(jīng)元）相互作用和它們的下游靶點腦區(qū)。
想睡得更好？期待科學(xué)發(fā)展吧
在進(jìn)化過程中，從簡單生物體到復(fù)雜生物體，很多基因具有同源性，生物學(xué)機(jī)制具有保守性，通過對相對簡單的模式生物的研究，理解生命世界的一般規(guī)律，可以為高等動物乃至人類的研究提供借鑒意義，為闡明分子和神經(jīng)機(jī)制奠定理論基礎(chǔ)。
這項研究驗證了神經(jīng)和分子機(jī)制的跨物種間的保守性：編碼五羥色胺受體基因在哺乳類動物和果蠅中具有同源性，結(jié)構(gòu)上都屬于7次跨膜結(jié)構(gòu)的膜蛋白家族。與哺乳類動物中一致，在果蠅中5-HT7受體對5-HT分子也呈現(xiàn)興奮性反應(yīng)；而5-HT7受體突變的老鼠，標(biāo)志其睡眠質(zhì)量的快速眼動睡眠期（REM）增長，與果蠅中5HT7受體缺失會使減少覺醒次數(shù)，睡眠質(zhì)量變得更好是一致的。
神經(jīng)和分子機(jī)制的跨物種間的保守性
中國科學(xué)院院士郭愛克院士曾說過，從簡單的神經(jīng)元間的研究、到對局部腦區(qū)的理解、再上升為對全腦功能的整合和解析，可以將調(diào)控方式轉(zhuǎn)化為可應(yīng)用的數(shù)學(xué)模型，或者控制學(xué)理論，從而為高等動物的研究奠定基礎(chǔ)。系統(tǒng)是優(yōu)勢，引領(lǐng)是潮流，果蠅在過去百余年來對生物學(xué)研究的突出貢獻(xiàn)不言而喻。他表示，這項研究將睡眠和認(rèn)知系統(tǒng)間的作用方式通過五羥色胺系統(tǒng)連接起來，并為理解在人類五羥色胺調(diào)控睡眠和認(rèn)知的作用機(jī)制提供了較為理想的模型。此外，該研究揭示了特異的受體靶點，為臨床上睡眠障礙和認(rèn)知受損的共病患者提供了新的藥物設(shè)計靶點，將有助于藥物研發(fā)及臨床應(yīng)用。
未來，研究團(tuán)隊將繼續(xù)承借果蠅的優(yōu)越性在探尋大自然長期演化所形成的復(fù)雜規(guī)則的道路上繼續(xù)展開深入研究，期待科學(xué)發(fā)展讓睡眠更完整香甜的那一天早日到來。
注：本文圖片除注明來源之外，均為閆薇繪制
作者單位：中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院
