利格列汀長期使用的心腎安全性得到了可靠證據(jù)支持！
眾所周知，糖尿病患者易發(fā)生血管并發(fā)癥，其中大血管并發(fā)癥是糖尿病患者致死、致殘的主要原因之一，糖尿病患者發(fā)生心血管疾?。–VD）的風(fēng)險是非糖尿病人群的2～4倍[1]。因此，降糖藥的心血管安全及獲益，成為臨床選擇降糖藥的重要因素。
2019年6月，CAROLINA終點研究最終結(jié)果在美國糖尿病學(xué)會2019年會重磅公布，加上2018年7月在歐洲糖尿病研究協(xié)會年會上公布的CARMELINA研究，共同證實了利格列汀在廣泛2型糖尿?。═2DM）人群中的心血管及腎臟安全性。那么這兩項研究為不同類型糖尿病患者的臨床治療帶來了哪些啟示？《醫(yī)學(xué)界》為此對話了同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任曲伸教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任陸穎理教授，一起聽聽大咖們的精彩講解！
曲教授您好！降糖藥物的心血管結(jié)局研究（CVOT）是近年來域內(nèi)關(guān)注的熱點，而CARMELINA是目前二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑CVOT中唯一探討了利格列汀長期腎臟安全性的研究，能否請您簡要介紹CARMELINA研究的最新結(jié)果？
曲伸教授視頻
T2DM升高了心血管疾病和微血管并發(fā)癥如慢性腎?。–KD）和腎功能衰竭的風(fēng)險。目前降糖藥物中的心血管事件和腎臟終點事件備受關(guān)注，這也是我們控制糖尿病的最終目的之一。而CARMELINA研究（使用利格列汀治療具有心臟和/或腎臟疾病高風(fēng)險的成人T2DM患者的心血管與腎臟安全性結(jié)局試驗）是當(dāng)前針對DPP-4抑制劑中，對腎臟安全事件、CVOT事件研究最廣泛、結(jié)論最準(zhǔn)確的一項研究。
作為一項多國、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，CARMELINA研究納入了來自27個國家600多個試驗中心的6979名成人2型糖尿病患者。
結(jié)果顯示[2]：
利格列汀組中患者發(fā)生導(dǎo)致主要終點的心血管事件的比例為12.4%（434人），而在安慰劑組中，相關(guān)比例為12.1%（420人），提示了利格列汀的長期心血管安全性；
通過反映腎功能下降的復(fù)合終點證實，在利格列汀組中患者發(fā)生該復(fù)合終點的比例為9.4%（327人），在安慰劑組中患者發(fā)生該復(fù)合終點的比例為8.8%（306人），展示出了利格列汀與安慰劑組相似的長期腎臟安全性；
研究納入了超過27%在基線時已發(fā)生過心衰的患者，在利格列汀組中患者因心力衰竭而住院的比例為6%（209人），而安慰劑組中的比例為6.5%（226人），證實了利格列汀不增加心衰住院風(fēng)險。
CVOT對推動糖尿病治療水平發(fā)展的重要性不言而喻，請您分析CARMELINA研究基線人群的設(shè)計意義，以及該研究的結(jié)果將會對糖尿病治療產(chǎn)生怎樣的影響？
首先，CARMELINA研究納入的T2DM病程較長，約30%的患者病程超過25年，大部分患者都具有心血管疾病或心血管高危因素。其中，57%患者已出現(xiàn)心血管疾病，74%患者已出現(xiàn)腎臟疾病，33%的患者則兩者兼具。其次，該研究關(guān)注T2DM的遠(yuǎn)期并發(fā)癥問題，將心血管及腎臟事件作為研究終點。這個部分人群是臨床常見的糖尿病患者，但并未得到充分研究。
自“羅格列酮事件”之后，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）要求對所有降糖藥物開展心血管安全性研究，確保在糖尿病治療過程中不增加心血管疾病風(fēng)險。而CARMELINA研究提示我們，利格列汀與安慰劑相比具有長期CV和腎臟安全性，并證實心力衰竭導(dǎo)致住院的風(fēng)險沒有升高。為心臟病和腎臟病高風(fēng)險的患者增添了重要的新證據(jù)，是一種相對安全的DPP-4抑制劑，為臨床使用解除了顧慮，尤其是在各類人群中均可全程使用。
本屆ADA年會上公布了CAROLINA研究的完整結(jié)果，您認(rèn)為這項研究在試驗設(shè)計上具有怎樣的獨特之處？
CARMELINA研究主要針對目前T2DM病程較長、并發(fā)癥較多的現(xiàn)狀進行的一項用藥研究，而剛發(fā)布不久的CAROLINA研究是對CARMELINA研究的一項重要補充，主要探討在新發(fā)糖尿病患者中選擇何種類型降糖藥。
CAROLINA研究的獨特性在于，這是目前唯一一項有活性對照藥的DPP-4抑制劑心血管終點研究。在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，CAROLINA研究探討了利格列汀和磺脲類藥物格列美脲在早期合并有心血管風(fēng)險因素或者確診心血管疾病的成人T2DM患者中的心血管安全性。在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上，如果需要加用另一種降糖藥，DPP-4抑制劑和磺脲類是常用的選擇。而本研究為醫(yī)生在選擇更適宜降糖治療方案，提供了進一步的支持。
CAROLINA研究結(jié)果[3]：
與格列美脲相比，利格列汀不增加患者的心血管風(fēng)險：在至首次發(fā)生心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中（3P-MACE）的時間方面，利格列汀非劣效于格列美脲（11.8% vs 12.0%）。次要終點4P-MACE（3P-MACE及不穩(wěn)定性心絞痛住院）方面，利格列汀組與格列美脲組結(jié)果也相似（13.2％ vs 13.3％）。
與格列美脲相比，利格列汀呈現(xiàn)出對糖化血紅蛋白（HbA1c）療效相似性，但卻使患者低血糖事件的相對風(fēng)險大幅降低77％（在利格列汀組中，10.6%的患者經(jīng)歷了任何低血糖事件，而格列美脲組為37.7％）。與格列美脲組相比，利格列汀治療成人糖尿病患者的體重也適度減輕。
作為至今為止研究時間最長的DPP-4抑制劑CVOT，CAROLINA研究證實在CV風(fēng)險增加的早期T2DM中利格列汀具有長期CV安全性。
陸教授您好！為適應(yīng)多樣化的糖尿病患者類型，多藥聯(lián)合和“遞進式”降糖治療是國內(nèi)外指南共同推薦的糖尿病治療模式，針對合并心腎疾病或相關(guān)風(fēng)險的糖尿病患者，請問您對該部分患者的藥物治療選擇有何建議或提醒？
陸穎理教授視頻
T2DM是一種進展性的疾病。在其自然病程中，對外源性的血糖控制手段的依賴會逐漸增大，臨床上常需要口服藥物間及口服藥與注射降糖藥間的聯(lián)合治療。近年來，DPP-4抑制劑、鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑等新型降糖藥物的上市為聯(lián)合治療提供了更多選擇。
但不論“遞進式”降糖治療也好，多藥聯(lián)合也罷，我們都必須關(guān)心患者的用藥安全性，包括心血管事件的安全性，以及腎臟功能及其他臟器功能。血管并發(fā)癥是T2DM致殘、致死的主要元兇，其中微血管病變可引起腎臟、視網(wǎng)膜以及神經(jīng)病變，而大血管病變主要包括冠心病、腦卒中以及下肢血管病變等。據(jù)統(tǒng)計，約60%~80%的糖尿病患者死于血管并發(fā)癥。[4]
因此，我們在臨床中會選擇有心血管安全及獲益的降糖藥物，如DPP-4抑制劑中的利格列汀。通過短期和長期研究已發(fā)現(xiàn)利格列汀具有長期心血管和腎臟安全性，可以滿足廣大糖尿病患者的全程治療需求。
請您結(jié)合CARMELINA研究和CAROLINA研究的基線人群和結(jié)果數(shù)據(jù)，談?wù)勥@兩項研究對不同類型糖尿病患者的臨床治療有何啟示？
早期用于糖尿病治療的藥物并不多，一些長效促泌劑更是容易引起低血糖反應(yīng)。即使是一些短效促泌劑，如格列美脲，也仍有低血糖風(fēng)險。而DPP-4抑制劑，通過雙向調(diào)節(jié)，一方面減少體內(nèi) GLP-1的分解、增加 GLP-1 濃度從而促進胰島 β 細(xì)胞分泌胰島素，另一方面抑制胰高血糖素分泌，既能降血糖，又能避免低血糖的風(fēng)險。而CARMELINA和CAROLINA兩項研究，為利格列汀臨床長期使用的安全性提供了更多證據(jù)。
首先，兩項研究涉及人群廣泛，納入了來自全球近1.3萬成人T2DM患者，從早期具有高CV風(fēng)險（CAROLINA）到已伴有CV和/或腎病（CARMELINA）的成人T2DM，在廣泛T2DM患者中證實了利格列汀的長期安全性特征。
其次，與其他DPP-4抑制劑CVOTs相比，CARMELINA是目前唯一同時探討了利格列汀長期腎臟安全性的CVOT。對于這些心血管及腎臟疾病風(fēng)險較高的患者，在以往的其他糖尿病CVOT中的代表性并不足。而CARMELINA研究證實了利格列汀不增加心腎損害風(fēng)險、心衰住院風(fēng)險，極具臨床意義。
再次，CAROLINA研究是唯一一項DPP-4抑制劑與活性對照藥物的心血管結(jié)局試驗，其對利格列汀安全性的研究時間也是目前所有DPP-4抑制劑CVOT中最長的（研究隨訪的中位持續(xù)時間超過6年）。研究證實了與格列美脲相比，利格列汀在降糖效果相似的情況下，不僅不增加患者的心血管風(fēng)險，而且患者低血糖事件的相對風(fēng)險顯著降低77％，同時較格列美脲降低體重。
這些來自CARMELINA與CAROLINA的心血管結(jié)局試驗的數(shù)據(jù)，共同證實了利格列汀是臨床醫(yī)生治療2型糖尿病的“好武器”、患者降血糖的良藥！
曲伸教授
曲伸，教授 ，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師
上海市領(lǐng)軍人才，上海市醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才，浦江人才
同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任
同濟大學(xué)甲狀腺疾病研究所 所長
中華醫(yī)學(xué)會糖尿病預(yù)防控制委員會 常委
中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會 中國醫(yī)師協(xié)會 全國委員，脂代謝學(xué)組 副組長
上海市內(nèi)分泌學(xué)會 副主任委員，肥胖學(xué)組組長
《中華內(nèi)分泌代謝雜志》《國際內(nèi)分泌代謝雜志》 編委
近五年團隊承擔(dān)各類基金 30 余項（國自然18項） ,發(fā)表SCI 文章 100 余篇，主、參編專著10余部。第一完成人獲教育部自然科學(xué)二等獎等4項
主要專業(yè)方向為肥胖與代謝紊亂、甲狀腺疾病、年輕糖尿病的鑒別診斷等內(nèi)分泌代謝疾病。
陸穎理教授
陸穎理 醫(yī)學(xué)博士、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院二級教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任、學(xué)科帶頭人，兼任九院臨床醫(yī)學(xué)院副院長，內(nèi)科教研室主任。
上海市醫(yī)學(xué)會內(nèi)科副主任委員
上海市醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會副主任委員
中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)科學(xué)會常委
中華醫(yī)學(xué)會學(xué)糖尿病會委員
上海糖尿病康復(fù)協(xié)會常委
上海市住院醫(yī)師培訓(xùn)基地評審委員兼秘書
上海內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會委員兼秘書
上海市醫(yī)療事故鑒定專家
上海衛(wèi)生系統(tǒng)高評委專家
國家自然基金評審專家
中華內(nèi)分泌代謝雜志編委
參考文獻：
[1]Hanefeld M , Monnier L , Schnell O , et al. Early Treatment with Basal Insulin Glargine in People with Type 2 Diabetes: Lessons from ORIGIN and Other Cardiovascular Trials[J]. Diabetes Therapy, 2016, 7(2):187-201.
[2]Rosenstock J et al. Rationale, design, and baseline characteristics of the CArdiovascular safety
and Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin (CARMELINA): a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in patients with type 2 diabetes and high cardio-renal risk.Cardiovasc Diabetol 2018;17:39
[3]Rosenstock J, et al. CAROLINA: Cardiovascular safety and renal microvascular outcome with linagliptin in patients with T2D at high vascular risk. Oral presentation at the 79th Scientific Sessions of the American Diabetes Association (ADA), Monday, 10 June 2019, 16:30-18:30, San Francisco, CA, USA.
[4]郭立新. 強化血糖控制與2型糖尿病患者血管并發(fā)癥——ADVANCE研究降糖結(jié)果解讀[J]. 臨床薈萃, 2008, 23(21):1521-1523.
