認知功能障礙根據(jù)損害程度可分為輕度認知障礙 (MCI) 和癡呆。明確認知障礙的發(fā)病機制，早期識別并干預 MCI 期 AD，有可能延緩或逆轉(zhuǎn) AD 進程、防止癡呆發(fā)生?，F(xiàn)對 AD 認知障礙的臨床與基礎(chǔ)研究進展進行了綜述。
一、MCI
1．MCI 的轉(zhuǎn)歸：多項研究表明 MCI 向癡呆的轉(zhuǎn)化率遠遠高于正常老年人。影響 MCI 轉(zhuǎn)歸的主要危險因素包括高齡、低教育、焦慮、高血壓、糖尿病、高血脂、攜帶載脂蛋白 E(ApoE)4 基因以及心腦血管疾病等。遺傳因素在癡呆特別是在 AD 發(fā)病中具有重要的作用，其中 APOE4 已被證實可增加 AD 的發(fā)病風險，同時也可增加 MCI 向 AD 的轉(zhuǎn)化率。
但是有關(guān) MCI 向 AD 轉(zhuǎn)化的風險基因研究還比較缺乏，大部分研究集中在 APOE 基因?qū)?MCI 轉(zhuǎn)歸的影響，其他已知的 AD 易感基因在 MCI 轉(zhuǎn)歸的作用尚不清楚。MCI 向癡呆的高轉(zhuǎn)化率一方面說明 MCI 是癡呆的高危人群，另一方面也支持 MCI 是癡呆的臨床前或早期階段。
然而不是所有 MCI 患者都將轉(zhuǎn)化為癡呆。這可能與 MCI 存在不同的亞型（如穩(wěn)定型 MCI 和轉(zhuǎn)化為癡呆的進展型 MCI 等）以及不同研究使用的 MCI 診斷標準不同有關(guān)。
2．MCI 的輔助檢查：目前 MCI 無法由實驗室檢查確診，仍依靠神經(jīng)心理學測試和醫(yī)生的臨床判斷。近十年研究表明神經(jīng)影像和體液標志物等在內(nèi)的客觀指標有助于提高 MCI 的診斷準確性以及預測 MCI 的轉(zhuǎn)化和預后。結(jié)構(gòu)磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)監(jiān)測 MCI 病人的顳角體積的改變有助于鑒別穩(wěn)定型 MCI 和進展型 MCI，同時海馬體積越小，轉(zhuǎn)化為 AD 的可能性越高。
另外，腦室擴大和全腦體積萎縮的年變化率與 MCI 是否向 AD 轉(zhuǎn)化也密切相關(guān)。擴散張量成像 (DTI) 研究顯示在 MCI 中也存在白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，有助于 MCI 亞型的鑒別?？v向 DTI 研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)海馬的擴散性有助于預測 MCI 向 AD 的轉(zhuǎn)化。
功能性磁共振成像 (fMRI) 研究發(fā)現(xiàn) AD 和 MCI 較正常老年對照組所激活的功能區(qū)明顯增多，并且 MCI 組較 AD 組的激活區(qū)增多，提示隨著病程的進展代償性的功能激活區(qū)將逐漸減少。其他神經(jīng)影像學技術(shù)如β- 淀粉樣蛋白成像和葡萄糖代謝顯影也被大量研究證實有助于 MCI 的診斷和監(jiān)測。
腦脊液 (CSF) 與腦組織接觸可直接反映腦組織的病理改變而被視為理想的生物標記物來源。CSF 的淀粉樣蛋白 Aβ42、總 tau 和磷酸化 tau 等已被確定可作為 AD 的診斷標記物，同時可預測 MCI 轉(zhuǎn)歸為癡呆（陽性預測值>90%）。
近幾年報道了一些新的可能的 AD CSF 標志物，如 sAPP(Soluble amyloid precursor proteins)、VLP-1(Visinin-Iike protein-l) 和 YLK-40(chitinase-3 like-1) 等，VLP-1 和 YLK-40 被發(fā)現(xiàn)也有助于預測健康老年人的認知進展情況，但這些研究結(jié)果還需進一步得到驗證。血液由于易于獲得和檢測，是尋找 MCI 及其轉(zhuǎn)歸標志物的理想標本。
大部分研究結(jié)果表明血漿 Aβ42/Aβ40 比值降低是進展為 AD 的危險因素。Ray 等首先在 2007 年應(yīng)用蛋白芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)了 18 種可作為 AD 外周生物標志物的細胞因子，同時這 18 種細胞因子的基線水平還有助于早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)歸為 AD 的 MCI 患者。需要指出的是目前大部分報道的 MCI 和癡呆的外周標志物還沒有得到充分的重復驗證，還不能成為有臨床應(yīng)用價值的診斷和監(jiān)測指標。
輕度認知障礙發(fā)生前 (pre-MCI) 期指沒有臨床表現(xiàn)但已有神經(jīng)病理改變或癥狀極其輕微。由于目前研究多集中在癡呆階段，但是這個階段神經(jīng)元已經(jīng)大量死亡，針對此階段進行治療，效果往往不佳。
在癡呆前階段對 AD 進行識別診斷并干預，則有可能延緩或逆轉(zhuǎn) AD 進程、防止癡呆發(fā)生。但是目前臨床上仍難以早期準確識別和診斷 pre-MCI 期和 MCI 期 AD，如何利用生物標記物發(fā)現(xiàn)和診斷這一階段已成為當今 AD 研究的趨勢和熱點。
二、認知障礙的遺傳基礎(chǔ)和發(fā)病機制
1．認知障礙的遺傳基礎(chǔ)：大量研究證實基因與 AD 的發(fā)病機理密切相關(guān)。已發(fā)現(xiàn)的 AD 相關(guān)基因主要包括 APOE 基因、早老素 1 和早老素 2 基因以及淀粉樣前體蛋白 (APP) 基因等。研究表明 APOE4 基因參與調(diào)節(jié) Aβ的生成，并且影響星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元對 Aβ的清除，從而影響淀粉樣蛋白的形成和沉積。
同時 APOEe4 基因不能有效地維持 tau 蛋白與微管蛋白連接的穩(wěn)定性以及不能抑制 tau 蛋白的自身聚集，從而導致雙螺旋纖維的形成。PS1 和 PS2 基因突變可導致細胞骨架發(fā)生變化及細胞內(nèi)鈣信息紊亂，增加細胞對凋亡信號的敏感性，促進 tau 蛋白過度磷酸化及改變β淀粉樣蛋白前體 APP 的剪切過程，加速神經(jīng)原纖維纏結(jié)及神經(jīng)炎性斑塊的形成。
最近的幾項全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn) CLU (clusterin)、CR1(complement component (3b/4b) receptor 1)、BINI(bridging integrator 1) 以及 PICALM(phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein) 與 AD 也密切相關(guān)，并在不同人群的不同研究中得到驗證。盡管這些易感基因在 AD 中的作用已確定，但是其作用仍然不是很顯著，還需要更多的研究以發(fā)現(xiàn)潛在的 AD 易感基因。
2．AD 的發(fā)病機制：目前 AD 的病因還不明確，發(fā)病機制尚不完全清楚。AD 的特征性病理改變主要有淀粉樣蛋白沉積導致的淀粉樣斑塊和微管 tau 蛋白過度磷酸化導致的神經(jīng)元纖維纏結(jié)。根據(jù)這些病理改變?nèi)藗兲岢隽硕喾N致病假說，主要包括β淀粉樣蛋白瀑布假說和 tau 蛋白假說。
多種蛋白激酶參與 tau 磷酸化，包括糖原合成酶激酶 -3（GSK-3），周期性蛋白依賴性激酶 -5 以及絲裂原激活的細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶等。其中 GSK-3 被認為是最重要參與 AD 發(fā)病機制的蛋白激酶。
近年來，愈來愈多的研究提示，軸漿運輸功能障礙可能也是 AD 發(fā)病的重要機制之一。研究表明，任何原因引起的軸漿運輸障礙都會導致軸漿腫脹，導致微管依賴的運輸受阻，使重要物質(zhì)無法運輸?shù)捷S突末梢，影響軸突末梢與胞體的交流，使突觸功能失調(diào)，引起認知和記憶功能障礙；另一方面，軸突腫脹導致胞內(nèi) Aβ堆積，異常 Aβ的堆積不僅進一步加重了軸漿運輸障礙，還引起了老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)、炎癥反應(yīng)等一系列病理變化。
這些都加劇了神經(jīng)元的死亡，細胞間通訊中斷，最終導致認知功能障礙。因為上述幾種假說尚不能完全解釋 AD 的其他病理改變和臨床表現(xiàn)。有人提出了其他假說如突觸損害、細胞周期異常、線粒體功能損害以及氧化應(yīng)激損害等，但這些假說也存在各種缺陷，不能完全闡明 AD 的發(fā)病機制，還需要更廣泛更深入的研究進一步明確。
三、認知障礙的干預治療
1．對癥治療：因 AD 的發(fā)病原因不明，至今為止臨床上尚無有效的治療方法。對癥治療的藥物可分為兩類，乙酰膽堿酯酶抑制劑（包括多奈哌齊，加蘭他敏和利斯的明）和 N- 甲基 -D- 天冬氨酸 (NMDA) 受體拮抗劑（如美金剛）。雖然這兩類藥物可以減輕 AD 癥狀，改善認知功能，但并不能阻止或逆轉(zhuǎn)疾病的進程。
2．抗 Aβ治療：抗 Aβ的治療藥物不但可緩解 AD 的癥狀，而且還可延緩疾病進程，甚至有可能達到治愈的目的。這一類的治療藥物主要有免疫抗體藥物和酶類調(diào)節(jié)劑等。目前免疫接種預防及治療 AD 的研究中應(yīng)用最深入的是疫苗 NA1792，抗原是 Aβ42，但該藥物在Ⅱ期臨床試驗中部分病人出現(xiàn)腦膜腦炎而終止試驗。
近來在疫苗的制備上，出現(xiàn)了基因免疫法，通過編碼蛋白在動物自身細胞中表達誘發(fā)免疫反應(yīng)，基因療法成已為免疫治療的新方向。因為 APP 可以通過α分泌酶降解，或通過β分泌酶和γ分泌酶而產(chǎn)生 Aβ片段。抑制β分泌酶和γ分泌酶活性或是增強α分泌酶的活性均可以引起 Aβ的減少從而減緩蛋白斑塊的形成。
α分泌酶抑制劑對 Aβ40 和 Aβ42 都有抑制能力，且在鼠和靈長類動物的實驗中未發(fā)現(xiàn)毒性，目前 FDA 已批準了γ分泌酶抑制劑的Ⅰ期臨床試驗。
3．抑制 tau 磷酸化治療：針對 tau 過度磷酸化在 AD 發(fā)病機制中的作用，尋找低毒高效的 tau 磷酸化抑制劑也已經(jīng)成為 AD 治療新的研究靶目標之一。其中 GSK3 是開發(fā)新藥的主要靶點，已發(fā)現(xiàn)或正在開發(fā)的 GSK-3 抑制劑有氯化鋰、靛玉紅類、paullones 等。
但目前發(fā)展此類藥物面臨很大挑戰(zhàn)，因為除了 tau 蛋白，激酶還要磷酸化許多其他底物，參與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等其他生理過程。抑制激酶活性，可能對這些過程造成影響；此外多種蛋白激酶和磷酸酶參與 tau 蛋白磷酸化，單純某一種酶抑制劑可能很難使 tau 蛋白功能恢復正常。因此尋找具有高度選擇性的蛋白激酶抑制劑仍將需要大量工作。
四、展望
通過流行病學、分子生物學、神經(jīng)影像學、遺傳學、動物模型以及神經(jīng)心理學等方面對 MCI 和癡呆的早期臨床和影像特點，發(fā)病轉(zhuǎn)歸規(guī)律、遺傳學發(fā)病機制、外周標志物以及作用在認知障礙復雜發(fā)病機制中多個靶點的藥物等進行了深入研究和探討，建立適用于我國的 MCI 統(tǒng)一篩查量表和診斷標準以利于早期發(fā)現(xiàn)和診斷 MCI 和癡呆，進一步明確 MCI 和癡呆的原因和發(fā)病機理，找出干預方法，從根本上預防和治療癡呆。
文章摘自《中華老年醫(yī)學雜志》2014 年 6 月第 33 卷第 6 期 P682 - 684
文章作者：王樹英 秦偉 賈建平
編輯： journal003
