藥物的化學(xué)預(yù)防治療主要用于心血管疾病，這種方法始于上個(gè)世紀(jì)六十年代，但真正建立標(biāo)準(zhǔn)治療是最近的事情。在該領(lǐng)域內(nèi)最終證實(shí)，對(duì)血壓進(jìn)行調(diào)控可以影響主要心血管事件的最終風(fēng)險(xiǎn)。
心血管疾病的死亡率明顯下降，主要?dú)w功于化學(xué)預(yù)防治療。由于心血管疾病死亡率下降，癌癥成為目前美國和發(fā)達(dá)國家最主要的死亡原因。意大利的 Bonanni 教授在 Molecular Oncology 雜志上發(fā)文就癌癥化學(xué)預(yù)防治療進(jìn)行了討論。
上個(gè)世紀(jì)七十年代提出化學(xué)預(yù)防治療可能成為降低癌癥發(fā)生率和相關(guān)死亡率的潛在治療方法，但需要建立生物學(xué)標(biāo)志確認(rèn)哪些元素真正具有預(yù)防作用。這項(xiàng)工作很困難，截至目前為止仍沒有明確證實(shí)的生物學(xué)標(biāo)志。III 期臨床試驗(yàn)花費(fèi)昂貴，所以目前重點(diǎn)轉(zhuǎn)向 II 期試驗(yàn)研究，篩選可能用于化學(xué)預(yù)防治療的元素，在時(shí)間和花費(fèi)上都比較合理。
候選終點(diǎn)是腫瘤發(fā)生過程中的某一個(gè)事件，元素的最終調(diào)節(jié)作用要反映在癌癥發(fā)生率的調(diào)整上。高血壓和心血管疾病的關(guān)系已經(jīng)得到認(rèn)可，在腫瘤學(xué)中還沒有這樣的關(guān)系得到認(rèn)可，當(dāng)然腺癌發(fā)生途徑除外。
用于確證的生物學(xué)標(biāo)志，在得出最終結(jié)論前有兩件事情需要關(guān)注，第一是藥物對(duì)生物學(xué)標(biāo)志有影響，但是臨床作用有限，或者是副作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過臨床正作用；第二，被檢測(cè)的藥物具有預(yù)防活性，但是通過其它途徑發(fā)揮作用，與被選擇的生物標(biāo)志沒有關(guān)系。
另一個(gè)問題的重點(diǎn)是如何使用流行病學(xué)證據(jù)建立預(yù)防研究。觀察性研究和隨機(jī)研究明顯不同，這可能導(dǎo)致臨床研究結(jié)果完全不一致。例如使用?胡蘿卜素預(yù)防肺癌的研究，補(bǔ)充?胡蘿卜素反倒增加吸煙者肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。纖維和低脂飲食對(duì)結(jié)直腸腺瘤也沒有任何預(yù)防作用。
在 ATBC 研究中證實(shí)對(duì)前列腺癌有預(yù)防作用的藥物在 SELECT 研究中沒有任何陽性結(jié)果。幾個(gè)原因可能與這種不同有關(guān)系：病人選擇、治療方案的不同、其它影響因素的控制、隨訪時(shí)間以及結(jié)果的測(cè)量。
通常認(rèn)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是典型的用于評(píng)估治療效果的有效設(shè)計(jì)，然而兩種研究設(shè)計(jì)都存在偏倚問題：觀察性研究有可能過高的估計(jì)結(jié)果，而隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)由于嚴(yán)格的選擇標(biāo)準(zhǔn)和臨床過程，也許并不能真實(shí)反映實(shí)際人群的情況。而且隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)花費(fèi)多，制藥公司對(duì)不感興趣的藥物很難投入大量錢財(cái)進(jìn)行 III 期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。
有三種方法用于平衡有效性、副作用和對(duì)程序的依從性：最小有效劑量、間斷給藥方式和多次化療預(yù)防干預(yù)。例如，我們已經(jīng)充分研究了他莫昔芬對(duì)乳腺癌的預(yù)防作用，在結(jié)直腸癌的預(yù)防治療中低劑量阿司匹林也許和高劑量阿司匹林作用相似。
目前也在探討兩種或兩種以上藥物通過不同途徑進(jìn)行預(yù)防，這樣可能會(huì)避免長期單一針對(duì)某一機(jī)制而產(chǎn)生藥物拮抗。在結(jié)直腸癌中已經(jīng)開始聯(lián)合幾種非甾體類抗炎藥進(jìn)行預(yù)防性治療。間斷給藥方式也在研究中，短時(shí)間斷治療能周期性地減少或者去除癌前細(xì)胞，延遲腫瘤發(fā)生并減少毒性，這種方式還能減少藥物耐藥。
本文主要按照藥物分類進(jìn)行簡要回顧在化學(xué)預(yù)防領(lǐng)域已經(jīng)獲得的成果，采取哪些措施克服化學(xué)預(yù)防治療的弱點(diǎn)。同時(shí)還提出了幾種新的藥物和生物學(xué)標(biāo)志需要進(jìn)一步研究，目的是為了探討新的方法，進(jìn)行更有效的現(xiàn)實(shí)世界中癌癥的預(yù)防。
選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑
最近一項(xiàng) meta 分析比較了選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑與安慰劑或另一種藥物在無乳腺癌女性中的化學(xué)預(yù)防治療作用，隨訪時(shí)間 10 年，結(jié)果減少乳腺癌發(fā)生 38%，若要阻止一名乳癌發(fā)生需要 42 名女性進(jìn)行預(yù)防治療，在預(yù)防治療最初 5 年內(nèi)減少乳癌發(fā)生最明顯。但是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑組血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，讓步比 1.73。
他莫昔芬
目前為止他莫昔芬是用于乳腺癌預(yù)防研究最多的一種藥，共有四項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn):Royal Marsden，NSABP P-1，IBIS I 和意大利研究。經(jīng)過長期隨訪這些試驗(yàn)的結(jié)果先后已經(jīng)發(fā)布。
NSABP P-1 是最大的一項(xiàng)研究，令人震驚的陽性結(jié)果使該試驗(yàn)提前結(jié)束，F(xiàn)DA 也同意他莫昔芬預(yù)防性治療降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。
他莫昔芬減少侵襲性乳腺癌發(fā)生率 49%，≤49 歲、50-59 歲和≥60 歲組風(fēng)險(xiǎn)分別降低 44%、51% 和 55%，降低曾患小葉原位癌女性風(fēng)險(xiǎn) 56%，非典型過度增生女性 86%，對(duì)預(yù)計(jì) 5 年內(nèi)有乳癌風(fēng)險(xiǎn)女性都有降低風(fēng)險(xiǎn)作用。他莫昔芬減少非侵襲性乳癌風(fēng)險(xiǎn) 50%，降低 ER 陽性腫瘤風(fēng)險(xiǎn) 69%，對(duì) ER 陰性腫瘤無作用。經(jīng) 7 年隨訪，結(jié)果和最初報(bào)告中相似。
他莫昔芬增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)，讓步比 2.53，還增加肺栓塞和深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)，這些風(fēng)險(xiǎn)主要發(fā)生在 50 歲以上人群。他莫昔芬組子宮內(nèi)膜癌都是 I 期，沒有相關(guān)死亡。未發(fā)現(xiàn)他莫昔芬組增加其它腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。他莫昔芬降低因骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨折 32%。他莫昔芬的凈獲益取決于年齡、種族以及乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
Royal Marsden 試驗(yàn)隨訪 20 年，總?cè)巳簻p少 22% 乳癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異發(fā)生在治療后。意大利他莫昔芬預(yù)防研究隨訪 11 年，讓步比 0.84，乳癌高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生婦女獲益更多。
IBIS-I 研究隨訪 96 個(gè)月，讓步比 0.73。隨訪期間他莫昔芬陽性作用始終存在，即使試驗(yàn) 10 年后這種作用仍持續(xù)存在。而且結(jié)束試驗(yàn)后，他莫昔芬副作用明顯降低，治療期間肺栓塞和深靜脈栓塞副作用他莫昔芬組明顯高于對(duì)照組，但治療結(jié)束后兩組間沒有差別。
雷洛昔芬
顯示雷洛昔芬對(duì)乳腺癌有預(yù)防作用的第一項(xiàng)臨床試驗(yàn)是 MORE，該試驗(yàn)顯示雷洛昔芬能降低所有類型乳腺癌 62%，侵襲性乳腺癌 72%。CORE 是 MORE 的隨訪研究，兩項(xiàng)試驗(yàn)累計(jì)超過 8 年，侵襲性乳腺癌發(fā)生率和 ER 陽性侵襲性乳腺癌發(fā)生率分別減少 66% 和 76%。
RUTH 試驗(yàn)主要評(píng)估雷莫昔芬對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病和乳腺癌的影響?？偟膩碚f雷莫昔芬增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，明顯增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)。
根據(jù)這些結(jié)果進(jìn)行了 STAR 試驗(yàn)，頭對(duì)頭比較他莫昔芬和雷洛昔芬的作用。第一次報(bào)告結(jié)果顯示減少乳腺癌 50%，他莫昔芬對(duì)非侵襲性乳腺癌減少的作用強(qiáng)于雷莫昔芬，雖然不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是雷莫昔芬組病人發(fā)生子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)降低，血栓事件也較少。
經(jīng)過 81 個(gè)月隨訪，再次對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析顯示雷莫昔芬預(yù)防侵襲性乳腺癌的作用弱于他莫昔芬，同他莫西芬相比長期作用只保留了 76%。雷莫昔芬持續(xù)預(yù)防作用不如他莫昔芬。但雷莫昔芬的優(yōu)勢(shì)是副作用較少，就乳腺癌預(yù)防而言，雷莫昔芬和他莫昔芬都是有效的治療選擇，美國 FDA 同意兩種藥物用于預(yù)防乳腺癌、減少乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
然而這兩種藥物的風(fēng)險(xiǎn)和獲益比遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到理想狀態(tài)，目前這兩種藥物并沒有大范圍用于健康婦女化學(xué)預(yù)防治療。
2013 年英國的 NICE 更新了臨床指南，指南中包括他莫西芬和雷莫昔芬用于有風(fēng)險(xiǎn)的健康女性乳腺癌的預(yù)防。這是歐洲共同體首次推薦高危女性乳腺癌化學(xué)預(yù)防治療。在這個(gè)指南中雷莫昔芬只是一種治療選擇，對(duì)老年絕經(jīng)后女性幫助更大。
盡管有這么多好處，但是公眾對(duì)乳腺癌的化學(xué)預(yù)防治療仍然保持觀望態(tài)度。而且他莫昔芬的副作用，尤其是子宮內(nèi)膜癌和血栓事件，妨礙了高危婦女對(duì)藥物的使用，而這類婦女最有可能從化學(xué)預(yù)防治療中獲益。
采取很多辦法減少他莫昔芬的副作用，其中研究最多的就是低劑量他莫昔芬。在一項(xiàng)手術(shù)前試驗(yàn)中，他莫昔芬標(biāo)準(zhǔn)劑量 20mg/d 和 1mg/d 相比，使用 4 周后，Ki67 的減少二組一致。絕經(jīng)前高危乳癌風(fēng)險(xiǎn)女性 II 期試驗(yàn)，5mg/d 他莫昔芬能明顯降低 IGF 和乳腺密度分別為 12% 和 20%。中位隨訪 5.5 年后，顯示他莫昔芬大量減少每年乳腺腫瘤發(fā)生率。
絕經(jīng)后健康 HRT 使用者的 III 期試驗(yàn)中，他莫昔芬 5mg/d 可以起到預(yù)防作用。隨訪 6.2±1.9 年，危險(xiǎn)比 0.80，他莫昔芬對(duì) LuminalA 腫瘤效果最佳。副作用與安慰劑組相比沒有明顯差別。所有上述研究結(jié)果表明，低劑量他莫昔芬也能夠起到預(yù)防作用，觀察性研究強(qiáng)烈支持這個(gè)結(jié)果。
另一種方法就是使用他莫昔芬的活性代謝物直接作用乳腺，例如直接作用靶器官進(jìn)行癌癥預(yù)防，避免全身用藥，這樣能減少藥物對(duì)其它易感組織的毒性。有關(guān)他莫昔芬和他莫昔芬活性代謝物的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，同時(shí)藥理研究已經(jīng)證實(shí)，藥物經(jīng)正確配比后能夠成功地穿透皮膚直接到達(dá)乳腺組織發(fā)揮預(yù)防作用。
芳香化酶抑制劑
芳香化酶抑制劑主要抑制芳香化酶活性，芳香化酶主要通過芳香化過程使雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素。已有兩項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)比較芳香化酶抑制劑與安慰劑對(duì)原發(fā)性乳腺癌的預(yù)防作用。
MAP.3 是一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑雙盲對(duì)照試驗(yàn)，依西美坦 25mg/d 用于﹥35 歲絕經(jīng)女性且滿足如下條件之一：≥60 歲；Gail5 年風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分大于 1.66%；既往非典型導(dǎo)管或小葉過度增生或 LCIS，或 DCIS 曾接受過乳腺切除術(shù)。
共 4560 名女性隨機(jī)接受依西美坦或安慰劑治療，中位隨訪 35 個(gè)月，依西美坦組共 11 例侵襲性乳腺癌，安慰劑組 32 例，每年侵襲性乳腺癌發(fā)生率下降 65%。依西美坦組每年侵襲和非侵襲性乳腺癌發(fā)生率 0.35%，安慰劑組 0.77%。副作用依西美坦組和安慰劑組分別為 88% 和 85%。兩組在骨折、心血管事件、其它癌癥或治療相關(guān)死亡沒有明顯差別。
IBIS-II 研究檢測(cè)阿那曲唑?qū)θ橄侔╋L(fēng)險(xiǎn)增高絕經(jīng)后女性侵襲性乳癌預(yù)防作用。該研究包括兩部分內(nèi)容，一是檢測(cè)他莫昔芬和阿那曲唑?qū)ε?DCIS 的預(yù)防；二是檢測(cè)絕經(jīng)后乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增高女性，芳香化酶抑制劑和安慰劑的預(yù)防作用。高風(fēng)險(xiǎn)因素包括家族史、良性乳腺活檢病史、小葉原位癌、非典型過度增生和從未生育過的婦女。
共招募 6844 人，均為絕經(jīng)后。其中 3864 人進(jìn)行預(yù)防研究，2980 人進(jìn)行 DCIS 預(yù)防研究。1920 名女性隨機(jī)接受阿那曲唑 1mg/d 口服，1944 人接受安慰劑治療，中位隨訪 5 年，阿那曲唑組 2% 病人患乳腺癌，安慰劑組 4%，HR0.47。預(yù)測(cè) 7 年后累積所有類型乳腺癌發(fā)生率安慰劑組 5.6%，阿那曲唑組 2.8%。
阿那曲唑組肌肉骨骼副作用常見，大多數(shù)為中等嚴(yán)重程度；血管收縮癥狀阿那曲唑組發(fā)生率更高；二組骨折、心肌梗塞和心衰副作用沒有明顯差別。和他莫昔芬很相似，盡管芳香化酶抑制劑對(duì)乳腺癌有強(qiáng)烈預(yù)防作用，但高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生乳癌女性因?yàn)樗幬锔弊饔枚绊懰幬锸褂茫绻敲芏热笔?、影響生活質(zhì)量、降低活動(dòng)能力以及不得不持續(xù)進(jìn)行預(yù)防治療等。
所以促進(jìn)絕經(jīng)后女性乳腺癌預(yù)防治療很重要的一步就是尋找芳香化酶抑制劑最小的活性劑量，間斷用藥的治療方案。較低的藥物劑量與標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，對(duì)健康的具有乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的女性來講，也許更具吸引力。
根據(jù)長期臨床觀察結(jié)果，現(xiàn)在我們正在設(shè)計(jì)一項(xiàng) IIb 隨機(jī)雙盲多中心研究，主要研究原發(fā) ER 陽性乳腺癌（0-II 期）、絕經(jīng)后女性術(shù)前接受依西美坦 25mg/d 或 25mg 3 次 /w 或 25mg/w，術(shù)前治療 5 周。試驗(yàn)?zāi)壳斑M(jìn)行中。
非甾體類抗炎藥和阿司匹林
據(jù)推測(cè)炎癥在癌癥發(fā)生中起到重要作用，最明確的證據(jù)就是炎癥性腸病明顯增加結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。所以非甾體類抗炎藥特別是阿司匹林具有化學(xué)預(yù)防治療作用。
結(jié)腸癌
結(jié)直腸癌的發(fā)生是從腺瘤到癌癥，患有炎癥性腸病的病人發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增高，上述事實(shí)是人們保持巨大興趣探討癌癥預(yù)防的主要?jiǎng)恿?。從流行病學(xué)研究到隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，大量證據(jù)認(rèn)為常規(guī)使用阿司匹林或其它非甾體類抗炎藥能減少結(jié)直腸癌發(fā)生率和死亡率。根據(jù)中間生物學(xué)標(biāo)志，例如腺瘤發(fā)生率，阿司匹林和塞來昔布都能明顯減少腺瘤發(fā)生率。
為了清楚顯示阿司匹林對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)生率和死亡率的降低作用，阿司匹林使用時(shí)間需相對(duì)較長，作用在治療停止后依然能夠顯現(xiàn)。兩項(xiàng)高劑量阿斯匹林試驗(yàn)顯示能減少總的結(jié)直腸癌發(fā)生率 37%。其它低劑量阿司匹林試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)也能明顯減少結(jié)直腸癌發(fā)生率，只是略低于高劑量組。
另一項(xiàng) CAPP2 試驗(yàn)長期隨訪發(fā)現(xiàn)林奇綜合征患者隨機(jī)接受阿斯匹林 600md/d 和安慰劑治療，在接受治療 2 年后，治療組病人結(jié)直腸癌發(fā)生率減少 63%，雖然最終治療結(jié)果不具有顯著性差異。
乳腺癌
阿司匹林病例對(duì)照研究顯示乳腺癌發(fā)生率減少 18%，對(duì)照組減少 8%，死亡率分別減少 5% 和 14%。另外前瞻隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)阿司匹林對(duì)癌癥復(fù)發(fā)的影響。總之阿司匹林對(duì)乳腺癌發(fā)生率影響可能比較小，尤其單一用藥預(yù)防治療時(shí)。但是鑒于阿司匹林明顯減少其它癌癥風(fēng)險(xiǎn)以及心血管方面的獲益，阿司匹林應(yīng)當(dāng)作為廣譜藥物干預(yù)的選擇。
肺癌
阿司匹林能減少肺癌特異性死亡率 29%，預(yù)防作用與阿司匹林劑量無關(guān)，不論是否吸煙腺癌的預(yù)防作用最明顯。婦女健康研究中證實(shí)低劑量阿司匹林的預(yù)防作用。以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林使用者肺癌風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，延長阿司匹林使用期減少肺癌風(fēng)險(xiǎn)。不論男女使用阿司匹林都能降低肺癌風(fēng)險(xiǎn)，但男性實(shí)驗(yàn)者呈現(xiàn)劑量反應(yīng)關(guān)系。
阿司匹林和其它癌癥
阿司匹林也能降低食管癌、胃癌和前列腺癌的死亡率，腺癌獲益最多，包括胰腺癌和卵巢癌。雖然巳發(fā)表的數(shù)據(jù)不完全一致，最近一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示常規(guī)阿司匹林能減少胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)，同其它腫瘤一樣與阿司匹林劑量沒有關(guān)系。綜合分析卵巢癌數(shù)據(jù) OR 為 0.91。幾乎沒有研究涉及阿司匹林劑量，已有研究表明低劑量阿司匹林的 OR 為 0.66。
二甲雙胍
流行病學(xué)研究顯示，二甲雙胍能減少糖尿病人癌癥風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。最近一項(xiàng) meta 分析表明，在去除體重指數(shù)、研究類型以及時(shí)間有關(guān)的偏倚之后，二甲雙胍能減少總的癌癥發(fā)生率 31%，癌癥死亡率減少 34%。
特別一提的是結(jié)直腸癌，只有臨界的風(fēng)險(xiǎn)減少，經(jīng)體重指數(shù)以及研究方法校正后，即便是亞組研究也沒有顯示降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)，就目前來說很難取舍二甲雙胍對(duì)結(jié)腸癌是否有預(yù)防作用。當(dāng)然對(duì)于有代謝異常的病人來說，這種藥物能夠幫助改善病情，而且這種病情被認(rèn)為是一種癌癥風(fēng)險(xiǎn)因素。
幾項(xiàng)早期乳腺癌臨床試驗(yàn)試圖驗(yàn)證二甲雙胍對(duì)組織生物學(xué)標(biāo)志的作用，以決定是否這些觀察也能夠應(yīng)用于非糖尿病人群。每個(gè)研究都測(cè)量乳腺癌增殖指數(shù) Ki67，結(jié)果報(bào)告，早期乳腺癌女性使用二甲雙胍治療后，能降低細(xì)胞增殖 5%。
另一項(xiàng)研究報(bào)告藥物的作用依賴于是否存在胰島素拮抗，Ki67 在 HOMA 指數(shù) >2.8 時(shí)下降 10.5%，而 HOMA≤2.8 時(shí)增加 11.1%，但二者都無顯著性差異。在 Luminal B 乳癌中二甲雙胍的作用也根據(jù) HOMA 指數(shù)變化而有不同。
還有幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，目的是為了闡明二甲雙胍和癌癥之間的關(guān)系。特別是 NCIC MA.32 是在進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，共招募 3582 名早期已經(jīng)切除的乳腺癌病人，接受標(biāo)準(zhǔn)的乳腺癌治療，隨即接受二甲雙胍 850mg2/d 或安慰劑治療 5 年。
疫苗
免疫預(yù)防是通過調(diào)整免疫系統(tǒng)來降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)，通過靶向與癌癥發(fā)病機(jī)理相關(guān)的病原體或直接靶向癌癥特異性抗原。免疫預(yù)防可以采用疫苗、抗體或是免疫調(diào)節(jié)劑。機(jī)制是調(diào)節(jié)免疫監(jiān)視功能，使抑制、耐受，活化和細(xì)胞毒之間達(dá)到一個(gè)相對(duì)平衡。
免疫監(jiān)視理論源于上個(gè)世紀(jì)五十年代，該理論認(rèn)為免疫系統(tǒng)能夠在不正常細(xì)胞發(fā)展成為癌細(xì)胞之前將其殺死以阻止癌癥。然而與這個(gè)概念有關(guān)的感染、炎癥以及相關(guān)的反應(yīng)都是長期過程。
腫瘤病因?qū)W中包括病毒因素，可以通過疫苗直接靶向病毒肽段發(fā)揮抗腫瘤作用。疫苗領(lǐng)域目前有兩大進(jìn)展，一是控制乙肝病毒減少肝細(xì)胞癌發(fā)生率；二是 HPV 疫苗治療宮頸癌及其它相關(guān)疾病。現(xiàn)有四項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn):FUTURE I、FUTURE II、PATRICA 和 Costa Rica HPV Vaccine Trial，兩種疫苗顯示了良好的作用。
然而大多數(shù)腫瘤與感染性因素?zé)o關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)一個(gè)安全的抗原也不是一件很容易的事情，這些腫瘤抗原要能打破自我耐受，誘導(dǎo)自身免疫交叉反應(yīng)。遺傳工程學(xué)技術(shù)的快速進(jìn)展已經(jīng)改變了根據(jù)非病毒和非突變腫瘤相關(guān)抗原的疫苗合成。
HER2 抑制劑
一項(xiàng) II 期臨床試驗(yàn)檢測(cè)單次劑量單藥曲妥珠單抗預(yù)防治療 HER-2 陽性 DCIS，沒有得到顯著性變化。然而曲妥珠單抗能 100% 增加病人的 ADCC，這個(gè)過程由 CD56+ 脫顆粒自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)。
除了 HER2 抑制劑，HER2 肽段疫苗也做為治療藥物誘導(dǎo) HER2 陽性乳癌的免疫反應(yīng)。乳腺癌疫苗干預(yù)方面，DCIS 是檢測(cè)癌癥疫苗的理想狀態(tài)。在一項(xiàng)術(shù)前試驗(yàn)中，給予新診斷的 DCIS HER2 疫苗治療，5/27 接受疫苗治療病人無殘留疾病，其余 22 人雖有腫瘤殘余，但 11 人 HER2 表達(dá)下調(diào)。
疫苗對(duì) ER 陰性 DCIS 病人更有效: 40%ER 陰性病人沒有殘余病變，ER 陽性病人只有 5.9% 沒有殘余病變，結(jié)果顯示靶向 HER2 疫苗安全且耐受性好，能降低或去除 HER2 表達(dá)。DCIS 病人相對(duì)較少且比較有爭議，需進(jìn)一步研究是否這些肽段能特別作用于高危女性預(yù)防 HER2 陽性乳癌。不表達(dá) ER、PgR 或 HER2 乳癌不從靶向治療中獲益。
另一種疫苗是采用來源于 HER2 蛋白的免疫源性肽段，現(xiàn)已用于輔助治療試驗(yàn)。這種疫苗的安全性和特異性免疫反應(yīng)在招募病人身上可以充分表現(xiàn)出來。5 年無病生存顯示疫苗組陽性傾向，對(duì)于已完成疫苗治療的病人現(xiàn)有數(shù)據(jù)已有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。HER2 疫苗可能對(duì)所有表達(dá) HER2 的腫瘤都有作用，目前正用于評(píng)估前列腺癌。
人粘蛋白 1
人粘蛋白 1（MUC1）是大的糖蛋白，可以出現(xiàn)不正常表達(dá)，在各種惡性腫瘤和前惡性上皮損害中發(fā)生糖基化。這使得 MUC1 作為免疫治療的侯選靶點(diǎn)。一項(xiàng) I/II 期研究顯示 MUC1 疫苗在近 50% 的病人中具有免疫源性，能激發(fā)長期記憶。非反應(yīng)者有預(yù)先免疫的高水平的循環(huán)抑制細(xì)胞，這意味意著免疫治療應(yīng)當(dāng)在癌前損害時(shí)開始，如腺瘤時(shí)。
II 期 MUC1 疫苗隨機(jī)試驗(yàn)的目的是預(yù)防息肉復(fù)發(fā)以及其后的結(jié)腸癌。免疫預(yù)防策略應(yīng)當(dāng)在疾病早期檢測(cè)效果，而不應(yīng)當(dāng)是接受過多種治療的進(jìn)展期病人。最后需要更多努力對(duì)上皮內(nèi)損害進(jìn)行預(yù)防治療和疫苗治療，如 DCIS、結(jié)腸息肉和宮頸上皮腫瘤。癌前病變是理想的檢測(cè)預(yù)防性疫苗和其它治療手段有效性和安全性的疾病。
維生素 D
低維生素 D 水平與許多慢性疾病有關(guān)，包括癌癥。一項(xiàng) Meta 分析總結(jié)了 62548 名個(gè)體中的 5562 名死亡者，當(dāng)循環(huán)中 25 羥維生素 D 在 75-87.5 nmol/L 時(shí)，也就是明顯增加時(shí)人群中死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，另一項(xiàng) Meta 分析也顯示健康人群補(bǔ)充維生素 D 能明顯減低死亡率 7%。
對(duì)于癌癥尤其是結(jié)直腸癌，25 羥維生素 D 最高與最低水平者相比明顯降低癌風(fēng)險(xiǎn)，并具有明顯的量效關(guān)系。遺傳學(xué)變體和維生素 D 受體改變、CYP27A1、CYP27B1、CYP24A1 和維生素 D 結(jié)合蛋白改變可能會(huì)削弱骨化三醇水平和信號(hào)活性，影響腫瘤生長與分化。
VDR 的幾個(gè)單核苷酸多態(tài)性可能影響癌癥風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng) Meta 分析中顯示 FokI 和 BsmI VDR 多態(tài)性可能增加所有癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而且 VDR 基因在許多實(shí)驗(yàn)性自身免疫病中都有非常重要的調(diào)節(jié)作用，包括炎癥性腸病、克隆氏病和潰瘍性結(jié)腸炎。
一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)維生素 D 結(jié)合蛋白多態(tài)性與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。流病數(shù)據(jù)顯示維生素 D 與癌癥死亡率間負(fù)相關(guān)，結(jié)直腸癌亦如是。但現(xiàn)有臨床試驗(yàn)尚不支持這些結(jié)果，但有幾點(diǎn)需要考慮，其一是維生素 D 劑量較低，似乎不能調(diào)節(jié)循環(huán)中的水平。補(bǔ)充劑中包含的鈣是一項(xiàng)混雜因素。
正在進(jìn)行的 VITamin D and OmegA-3TriaL (VITAL) 試驗(yàn)將會(huì)提供明確的數(shù)據(jù)決定維生素 D 在癌癥和其它疾病中的作用，但結(jié)果需要等待多年才可揭曉。補(bǔ)充劑包括維生素 D（2000U）或 omega-3 脂肪酸（魚油 1 克）或其聯(lián)合制劑。即使結(jié)果出現(xiàn)矛盾數(shù)據(jù)，還可以根據(jù)亞組分析確定維生素 D 是否在某類人群有特殊作用。
幾個(gè)基因與此相關(guān)，包括 VDR、維生素 D 結(jié)合蛋白和細(xì)胞色素酶，它們都可能有特異的多態(tài)性，干擾維生素 D 的生理功能。
腸道微生物菌群
宿主與環(huán)境的相互作用認(rèn)為是癌癥發(fā)生的關(guān)鍵因素，與結(jié)直腸癌的關(guān)系尤為密切，因?yàn)榻Y(jié)腸是邊界器官，主要功能為吸收營養(yǎng)。在病理學(xué)過程中，存在二方面關(guān)系的相互作用即飲食與腸道菌群。二者相互調(diào)節(jié)，直接結(jié)果是保證腸道健康。
最近的研究證據(jù)表明腸道細(xì)菌與結(jié)直腸癌的發(fā)生有密切關(guān)系。一些研究提出假說：結(jié)直腸癌相關(guān)微生物學(xué)，顯示腸道細(xì)菌與腫瘤發(fā)生之間的高度動(dòng)態(tài)關(guān)系。最近一項(xiàng)研究中直接比較了 47 名結(jié)直腸癌病人和 94 例對(duì)照組的糞便微生物。結(jié)直腸癌組病人糞便中微生物多樣性選擇性減少，主要是革蘭氏陽性菌 (Firmicutes) 減少，革蘭氏陰性菌增加。
細(xì)菌多樣性是健康腸道的標(biāo)志，腸道菌群越是多樣，較少可能病原體獲得上風(fēng)導(dǎo)致感染。這項(xiàng)研究意味著腸道多樣性的減少可能導(dǎo)致某種特定細(xì)菌的增加或減少。Firmicutes（厚壁菌門）能增加從食物中能量獲取，減少最明顯的是梭狀芽胞桿菌屬。革蘭氏陽性梭狀芽胞桿菌屬細(xì)菌能發(fā)酵食物纖維以及其它復(fù)雜糖類化合物，生成丁酸，丁酸能抑制腸道炎癥和癌癥形成。
在未來的研究中需要回答許多問題，包括對(duì)不同分期腫瘤標(biāo)本深度微生物學(xué)分析。健康腸道內(nèi)的微生物介質(zhì)可能是短鏈脂肪酸和膽酸。短鏈脂肪酸中的丁酸對(duì)維持粘膜穩(wěn)態(tài)抗腫瘤形成非常重要。微生物群和其產(chǎn)物可以通過飲食或補(bǔ)充制劑調(diào)整，應(yīng)當(dāng)在今后的研究中予以考慮。
總之，微生物學(xué)很有前景成為預(yù)防研究的風(fēng)險(xiǎn)生物學(xué)標(biāo)志，甚至本身可能就是風(fēng)險(xiǎn)的調(diào)配因子。
綜上，無以計(jì)數(shù)的元素和營養(yǎng)物質(zhì)都有癌癥化學(xué)預(yù)防潛能，但在對(duì)任何一種潛能進(jìn)行檢查之前，應(yīng)認(rèn)真發(fā)展方法以鑒定最適合的侯選成分用于化學(xué)預(yù)防治療，以促進(jìn)癌癥化學(xué)預(yù)防治療的文化傳播。關(guān)于化學(xué)預(yù)防治療需要更多的研究以達(dá)成一致，使化學(xué)預(yù)防治療標(biāo)準(zhǔn)化非常關(guān)鍵。
從公眾觀點(diǎn)看：（1）即便在醫(yī)生群體內(nèi)減少癌癥風(fēng)險(xiǎn)的概念也未廣泛傳播，因此不能對(duì)高危病人進(jìn)行充分的告知，這樣的病人最可能從預(yù)防治療中獲益；（2）健康的個(gè)體如果被充分告知其風(fēng)險(xiǎn)情況、告知預(yù)防性治療風(fēng)險(xiǎn) - 獲益情況，這樣病人通常對(duì)預(yù)防治療會(huì)比較主動(dòng)，依從性也很好，即便知道干預(yù)治療潛在的副作用。
從生物學(xué)角度看：（1）風(fēng)險(xiǎn)因素分類，某些風(fēng)險(xiǎn)因素可能是潛在腫瘤的前奏，這有助于更好地選擇預(yù)防性干預(yù)的手段；（2）需要對(duì)上皮內(nèi)腫瘤進(jìn)行更多的研究與隨訪，是否能成為侯選終點(diǎn)。這種評(píng)估需要 III 期臨床試驗(yàn)證實(shí)。
化學(xué)預(yù)防治療還需面對(duì)更大的挑戰(zhàn)，只是制藥公司和生物技術(shù)公司對(duì)此并不感興趣，在這個(gè)領(lǐng)域投入非常有限。由于癌癥預(yù)防對(duì)社會(huì)和經(jīng)濟(jì)的影響巨大，國際重要組織如歐盟應(yīng)當(dāng)盡最大努力改善科學(xué)家、投資者和健康提供者之間的關(guān)系以促進(jìn)癌癥預(yù)防治療順利前進(jìn)。
編輯： wangchunhong
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