非甾體類抗炎藥（onsteroid anti－inflammatory drugs，NSAID）作為抗風(fēng)濕藥物廣泛用于臨床。它除了能改善風(fēng)濕性疾病炎性癥狀外，還適用于各種疼痛，如頭痛、肌痛、痛經(jīng)、腱鞘炎以及癌性疼痛。據(jù)統(tǒng)計(jì)，1989年美國(guó)使用 NSAID的處方數(shù)為 10000萬張，而日本高達(dá)18000萬張。我國(guó)人口眾多，藥物使用管理不嚴(yán)，雖無每年使用 NSAID的確切數(shù)字，但推測(cè)可能是世界上應(yīng)用NSAID最多的國(guó)家。如何合理、正確地使用NSAID是每位臨床醫(yī)師面臨的實(shí)際問題。
一、NSAID的作用機(jī)制
不同種類的NSAID有相同的作用機(jī)制。它們都是通過抑制環(huán)氧化酶的活性，從而抑制花生四烯酸最終生成前列環(huán)素（PGI1），前列腺素（PGE1，PGE2）和血栓素A2（TXA2）。前列腺素有許多功能：使血管通透性增加；各種組織動(dòng)脈擴(kuò)張；調(diào)節(jié)腎血流，使腎濾過率增加；促進(jìn)銷排泄，降低血壓；抑制胃酸分泌；使子宮肌纖維收縮，溶解黃體；舒張氣管平滑??；使曼粘膜血管收縮；抑制血小板聚集；促進(jìn)骨吸收；抑制甘油脂分解等。NSAID除了抑制前列腺素的合成外，還可抑制炎癥過程中緩激肽的釋放，改變淋巴細(xì)胞反應(yīng)，減少粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移和吞噬作用。也正因?yàn)镹SAID抑制了前列腺素的合成，所以除了有止痛和抗炎作用外，還同時(shí)出現(xiàn)相應(yīng)的副作用。主要表現(xiàn)在胃腸道與腎臟兩方面。
二、NSAID的分類和用法
（一）NSAID的分類 NSAID種類繁多，美國(guó)食品醫(yī)藥管理局（FDA確認(rèn)的NSAID分成三類：即乙酰水楊酸鹽類，包括阿司匹林；非乙?；畻钏猁}類，包括水楊酸鎂、水楊酸鈉、水楊酸膽堿鎂、二氟尼柳（二氟苯水楊酸）、雙水楊酸酯；非水楊酸鹽類，包括布洛芬、吲哚美辛（消炎痛）、氟比布洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮（萘普酮）、吡羅昔康（炎痛喜康）、保泰松、雙氯滅痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁等。也有文獻(xiàn)按藥物的半減期長(zhǎng)短分類。半減期長(zhǎng)的藥物，如萘普生、芬布芬、舒林酸、吡羅昔康等每日服2次或1次即可，而半減期短的藥物則應(yīng)每日給予3～4次。若給予阿司匹林每日3000mg以上，則半減期明顯延長(zhǎng)。
（二）NSAID的選擇 為評(píng)價(jià)NSAID的藥效，對(duì)絕大多數(shù)NSAID都和普通阿司匹林進(jìn)行過比較?？偟膩碚f，它們比普通阿司匹林更耐受，但沒有一個(gè)在解除疼痛和抗炎方面比阿司匹林更有效，反而增加胃腸道副作用，所以應(yīng)當(dāng)避免與阿司匹林并用。盡管各種NSAID藥物在藥效和安全性方面的差異不大，但價(jià)格差別卻很大，所以在選擇藥物時(shí)還應(yīng)當(dāng)盡量考慮經(jīng)濟(jì)因素。
（三）NSAID的評(píng)價(jià) NSAID的止痛效果在開始用藥后即可得知，而其抗炎的作用需要1～2個(gè)星期后才能完全建立。因此在換一種藥之前，要等足夠的時(shí)間來評(píng)價(jià)療效。
（四）NSAID的劑量 小劑量NSAID有解熱、鎮(zhèn)痛作用，大劑量才有抗炎作用。國(guó)內(nèi)NSAID的用量一般偏小，如布洛芬，抗炎時(shí)的劑量應(yīng)為0.6g，每日3～4次，國(guó)外最大劑量為每日3.2g，而國(guó)內(nèi)只用到0.2～0.6g，每日3～4次。再如萊普生，抗炎時(shí)劑量為0.5～0.75g每日2次，國(guó)內(nèi)為0.25g，每日2次。劑量的不足顯然限制了NSAID藥效的發(fā)揮。
（五）使用NSAID的時(shí)機(jī) 在臨床明確有炎癥存在時(shí)才使用NSAID。當(dāng)無炎癥存在或炎癥很輕時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮非藥物性的治療，如減輕體重，使用拐杖或固定，以及輕度的活動(dòng)等?；蛘呤褂脽o抗炎作用的止痛藥，如對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）在治療骨性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛中與布洛芬同樣有效。還應(yīng)注意，對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎而言，因NSAID只能控制癥狀，不能防止疾病的發(fā)展及合并癥的發(fā)生，故應(yīng)盡量早使用緩解病情藥物，如甲氨蝶呤、金制劑、青霉胺等。不同文獻(xiàn)報(bào)道的使用劑量存在差異。
（六）使用 NSAID的個(gè)別化（individualiz ation）原則 NSAID的使用不是千篇一律、人人都一樣的。一個(gè)患者對(duì)哪一種NSAID效果最好，需要多大劑量，有什么副作用，都存在個(gè)體差異，因之用藥要個(gè)別化。對(duì)一個(gè)患者而言，一種NSAID應(yīng)用足夠大的耐受劑量，試用二三周無效即可改用另一種NSAID。
三、NSAID對(duì)胃腸道的副作用及其防治
前列腺素除了有促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用外，還在對(duì)出血的控制、保護(hù)胃粘膜方面有重要作用。由于NSAID抑制了前列腺素的合成，因此在起抗炎作用的同時(shí)，也造成了對(duì)胃腸道的副作用。其主要表現(xiàn)為胃、十二指腸潰瘍引起的上消化道出血。據(jù)美國(guó)FDA統(tǒng)計(jì)，服用NSAID 3個(gè)月的患者，胃腸道潰瘍、出血和穿孔的發(fā)生率為1%～2%，服用1年的患者則發(fā)生率在2％～5％。英國(guó)每年有200人死于因服用NSAID而造成的胃腸道副作用，美國(guó)每年則有2000人因此而死亡。
（一）胃腸道副作用的機(jī)制 ①對(duì)粘膜表面直接的損害：以普通阿司匹林最為突出。有人報(bào)道正常胃腸粘膜的血液丟失為每日2ml，服用阿司匹林后為每日1～15ml。凡在服用阿司匹林后1小時(shí)內(nèi)，胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃粘膜小紅點(diǎn)和紅斑。粘膜糜爛發(fā)生在服用阿司匹林3～7日內(nèi)。阿司匹林是相對(duì)可溶性的弱酸，在pH＜3.5時(shí)去離子化，成為脂溶性，擴(kuò)散入粘膜細(xì)胞，轉(zhuǎn)變成離子形式，造成粘膜細(xì)胞損傷。因此，提高胃液PH值，使用腸溶性阿司匹林可以減少粘膜損害。②全身前列腺素合成的抑制：胃及十二指腸粘膜的局部前列腺素可以增加上皮細(xì)胞分泌碳酸氫根離子以中和氫離子；還可以增加上皮細(xì)胞表面斥水性的磷脂顆粒的含量，對(duì)粘膜也起一定保護(hù)作用；另外，前列腺素增加粘膜的血流，而粘膜的血流對(duì)于提供基本的養(yǎng)分和清除漏過粘膜屏障的氫離子非常重要。實(shí)踐表明，外源性的前列腺素，如甲基前列腺素主要是通過維持粘膜血流量使得粘膜在與毒性物質(zhì)接觸后免受損害。當(dāng)前列腺素合成受抑制時(shí)，粘膜分泌碳酸氫根離子、粘膜的血流量及上皮表面磷脂顆粒均減少，使粘膜的防御能力下降，導(dǎo)致粘膜損害。實(shí)驗(yàn)表明胃腸道外使用NSAID同樣可以造成潰瘍，因NSAID可以通過血液、膽汁、十二指腸、胃反流三條途徑達(dá)到胃腸粘膜。較弱的前列腺素抑制劑造成的胃腸道損害也較小。③抗血小板凝集效應(yīng)：NSAID抑制血小板凝集，使得十二指腸原有的潰瘍出血。腸道原有病變，如憩室及血管畸形出血，其主要是抑制了血栓素A2的合成。④其他機(jī)制：指的是與前列腺素有關(guān)或無關(guān)的機(jī)制，可能與白細(xì)胞功能和淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。總之，NSAID引起胃腸道損傷的機(jī)制較復(fù)雜。NSAID的胃腸道副作用包括臨床上出現(xiàn)腹部不適，內(nèi)鏡所見的粘膜損害和潰瘍及各種并發(fā)癥。
（二）胃腸道副作用的防治 ①NSAID的選擇：近年來為評(píng)價(jià)NSAID的胃腸道副作用做了很多研究。通過16份研究報(bào)告的總結(jié)，其副作用按相關(guān)危險(xiǎn)系數(shù)（γ）和確信的波動(dòng)范圍（CI）遞減排列如下：吡羅昔康（γ，11.12；95％CI，6.19～20.23），吲哚美辛（γ，4.69；95％CI，2.97～7.41），阿司匹林（γ，3.38；95％CI，2.26～5.01），萘普生（γ，2.84；95％CI，1.68～4.82），布洛芬（γ，2.27；95％CI，1.84～2.80）。以上研究提示布洛芬對(duì)胃腸道副作用最小。研究還發(fā)現(xiàn)副作用與劑量成線性關(guān)系，與用藥持續(xù)時(shí)間成幾何關(guān)系。近年來對(duì)萘丁美酮（萘普酮）的研究較多，其非酸性的前體不經(jīng)過肝腸循環(huán)，有最小的前列腺素抑制作用。所有實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ投甲C明吸收后萘丁美酮轉(zhuǎn)為活性的代謝物，可以高效地抑制前列腺素的合成，并且不經(jīng)過肝腸循環(huán)，這樣避免了與上消化道連續(xù)反復(fù)地接觸。臨床試驗(yàn)表明，在骨性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療過程中，萘丁美酮與萘普生和阿司匹林相似，嚴(yán)重的消化道副作用，如潰瘍、穿孔和出血發(fā)生率明顯低于后兩者，市場(chǎng)前的臨床試驗(yàn)和上市后的監(jiān)測(cè)都證明了這一點(diǎn)。服用萘丁美酮1年的潰瘍發(fā)生率僅為0.5％。萘丁美酮正憑著潛在的高安全性而日益引起人們的重。②抗?jié)兯幍牟⒂茫貉芯勘砻?，抗酸藥，如水楊酸鉍、組織胺受體阻滯劑、前列腺素類似物及硫糖鋁等都對(duì)粘膜有保護(hù)作用。近年來對(duì)米索前列醇的研究發(fā)現(xiàn)，米索前列醇是PGE1類似物，可以在服藥3個(gè)月內(nèi)防止胃潰瘍的發(fā)生，對(duì)十二指腸潰瘍的預(yù)防也同樣有效。對(duì)361名骨性關(guān)節(jié)炎患者的觀察表明，服用雙氯滅痛50mg及米索前列醇200ug，4個(gè)星期后，潰瘍發(fā)生率為0，而單用雙氯滅痛則潰瘍發(fā)生率為4％，但米索前列醇有胃腸道副作用，在200ug每日4次時(shí)，40％以上的患者出現(xiàn)腹瀉、腸痙攣，80％的患者因不能耐受而停藥。H2受體措抗劑則對(duì)長(zhǎng)期服用NSAID患者無效，而對(duì)原有潰瘍愈合有效。③抗類風(fēng)濕二線藥物的作用：曾有報(bào)道二線藥物，如青霉胺、柳氮磺胺吡啶、金制劑等與NSAID合用時(shí)可以防止?jié)兊陌l(fā)生，但近期研究表明，青霉胺、柳氮磺胺吡啶無防止?jié)儼l(fā)生的作用，而金制劑卻有效。有研究表明金制劑可明顯抑制幽門螺桿菌的生存，柳氮磺胺吡啶則無此作用，但其確切的防止?jié)儼l(fā)生的機(jī)制還不清楚。④易出現(xiàn)胃腸道副作用的危險(xiǎn)因素是：①原有潰瘍及其他并發(fā)癥者；②飲酒（腐蝕作用），吸煙（抑制前列腺素和碳酸氫鹽分泌），飲咖啡（誘導(dǎo)鹽酸分泌）和酸性飲料（降低pH）；③同時(shí)使用皮質(zhì)激素或用華法林抗凝者；④兒童、孕婦及大于60歲老人；⑤大劑量或長(zhǎng)期使用NSAID者；⑤對(duì)NSAID不耐受者；①近期出現(xiàn)的上腹痛；③合并有心血管、腎、高血壓、肝病等慢性疾病。具有①、②以上兩種因素的患者，潰瘍發(fā)生率為普通人群的2～3倍。老年人中發(fā)生有生命危險(xiǎn)的胃、十二指腸穿孔和出血者比例高，與NSAID相關(guān)的死亡幾乎均發(fā)生在60歲以上的人群中。對(duì)同時(shí)有2～3種危險(xiǎn)因素為高危者，在服用NSAID時(shí)為防止出血、穿孔，要用預(yù)防藥物。要嚴(yán)格掌握NSAID的適應(yīng)證，對(duì)確有炎癥存在者才給予NSAID，對(duì)僅有疼痛而沒有炎癥的病人可以給一些簡(jiǎn)單而有效的止痛藥。對(duì)有炎癥病人還可以選擇其他治療方法，如關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射非?；畻钏猁}或小劑量皮質(zhì)激素。
四、NSAID對(duì)腎臟的副作用及其防治
NSAID對(duì)腎臟副作用的機(jī)制在于腎臟灌注和腎小球?yàn)V過率的下降。PGE2、PGI2可以擴(kuò)張血管，抑制腎小管對(duì)血管緊張素的反應(yīng)，維持腎血流量。NSAID抑制前列腺素合成，使得腎灌注不能得以維持，致使體液和電解質(zhì)紊亂，可發(fā)生從輕微的水鈉潴留、高血鉀到可逆性的急性腎臟功能不全、間質(zhì)性腎炎及腎壞死等。有以下一些危險(xiǎn)因素者易發(fā)生腎臟副作用：①年齡大于60歲；②動(dòng)脈硬化，或同時(shí)服用利尿劑者。③血肌肝＞177.8umol/L，腎功能下降者。④腎低灌注：如低鈉、低血壓、肝硬化、腎病綜合征、充血性心力衰竭、使用利尿劑等。在沒有明確的危險(xiǎn)因素存在時(shí)，NSAID對(duì)腎臟的副作用很小。相對(duì)而言，舒林酸和雙水楊酸酯比其他NSAID對(duì)腎臟的副作用更小一些。舒林酸在口服吸收代謝成具有活性的硫化物類和無活性的現(xiàn)類產(chǎn)物，其中硫化物是前列腺素合成酶的抑制劑，具有較強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。舒林酸的生物活性存在于硫化代謝物中，因此其本身是前體藥物，而非活性的亞砜產(chǎn)物，較其他NSAID對(duì)冒粘膜刺激小。更重要的是舒林酸對(duì)腎外環(huán)氧化酶的活性有明顯抑制作用，但不影響尿-酮-前列腺素F1α排出量，亦不影響肌酐清除率和對(duì)氨基馬尿酸的清除及血漿腎素活性，所以當(dāng)腎血流量和腎小球?yàn)V過率緊密依賴于前列腺素生成的腎功能輕度損害的病人，舒林酸可能是其他NSAID的安全替代品。另外對(duì)正在進(jìn)行抗高血壓治療的病人，舒林酸亦是最合適的抗炎藥，因?yàn)樗煌谄渌鸑SAID，和抗高血壓藥物很少發(fā)生相應(yīng)作用。在有危險(xiǎn)因素存在時(shí)，所有NSAID的副作用都相似，舒林酸和雙水楊酸酯的優(yōu)越性并不突出。因此有些作者認(rèn)為當(dāng)有腎臟危險(xiǎn)因素存在時(shí)，應(yīng)避免使用所有NSAID。
五、其他副作用及其防治
NSAID大多為有機(jī)酸，與血漿蛋白有高度結(jié)合力，從而增加藥物在炎癥部位的濃度而發(fā)揮作用。多數(shù)病人對(duì) NSAID均能耐受。但幾乎無一種 NSAID是安全的，主要毒性反應(yīng)除胃腸道和腎臟方面外，尚有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、皮膚和肝臟等副作用，這些副作用的發(fā)生常與劑量有關(guān)。少數(shù)病人發(fā)生過敏反應(yīng)，如風(fēng)疹、過敏性鼻炎、哮喘。這同使用劑量無關(guān)。這是由于前列腺素合成的減少，造成小血管和支氣管痙攣所致。常見的中樞神經(jīng)癥狀有嗜睡，神志恍惚，精神憂郁等。有報(bào)道布洛芬導(dǎo)致無菌性腦膜炎和吲哚美辛導(dǎo)致頭痛。老年人應(yīng)用吲哚美辛、萘普生、布洛芬可發(fā)生精神模糊。超劑量的阿司匹林可造成昏迷。阿司匹林還可致耳鳴，聽力喪失。許多NSAID能抑制血小板環(huán)氧化酶的活性，阻斷凝血惡烷的產(chǎn)生，從而減少血小板的粘附作用，使原有潰瘍部位出血，這種作用在服用小于每日80mg的阿司匹林時(shí)更易發(fā)生。對(duì)正在抗凝治療的病人應(yīng)避免使用NSAID，因NSAID與血漿蛋白結(jié)合可替代華法林與蛋白結(jié)合的位點(diǎn)，從而增加華法林的抗凝效應(yīng)。手術(shù)前2周應(yīng)停用阿司匹林，在必須使用NSAID時(shí)，可選用布洛芬、托美丁等，因它們?cè)?4小時(shí)內(nèi)完全排出，且對(duì)血小板的凝集作用很小。NSAID對(duì)肝臟的毒性作用較小，但15％的病人有在服用NSAID后可有血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高，膽紅素增多，凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，但嚴(yán)重的肝功損害少見，且停藥后均可恢復(fù)正常。保泰松所致的肝細(xì)胞膽汁淤積和肉芽腫肝炎可以使某些病人致命。長(zhǎng)期服用NSAID的病人可發(fā)生角膜沉積和視網(wǎng)膜病變，粒細(xì)胞缺乏、惡性貧血也有發(fā)生。
六、NSAID的使用原則
（1） 劑量個(gè)體化。應(yīng)明確即使按體重給藥，仍可因個(gè)體差異而使血中藥 物濃度各不相同。應(yīng)結(jié)合臨床對(duì)不同病人選擇不同劑量。老年人直用半減期短的藥物。
（2）中、小劑量NSAID有退熱止痛作用，而大劑量才有抗炎作用。
（3）通常選用一種NSAID，在足量使用2～3周后無效，則更換另一種，待有效后再逐漸減量。
（4）不推薦同時(shí)使用兩種NSAID，因?yàn)榀熜Р辉黾樱弊饔迷黾印?
（5）在選用一系列NSAID后，如未出現(xiàn)有突出療效，可選用便宜和安全的藥物。
（6）有2～3種胃腸道危險(xiǎn)因素存在時(shí)，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物。
（7）具有一種腎臟危險(xiǎn)因素時(shí)，選用合適的NSAID（如舒林酸），有兩種以上腎臟危險(xiǎn)因素時(shí)，避免使用NSAID。
（8）用NSAID時(shí)，注意與其他藥物的相互作用，如β受體阻斷劑可降低NSAID藥效；應(yīng)用抗凝劑時(shí)，避免同時(shí)服用阿司匹林；與洋地黃合用時(shí)，應(yīng)注意防止洋地黃中毒。
（9）必須明確，NSAID雖常作為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一線藥物，能減輕臨床癥狀和某些體征，是由于其抗炎作用，但不能根治炎癥，對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的免疫病理機(jī)制無決定性影響，從而不能防止組織損傷、關(guān)節(jié)的破壞和畸形。
七、NSAID治療的展望和環(huán)氧化酶-2的發(fā)現(xiàn)
雖然NSAID的抗炎作用及臨床應(yīng)用已如前述，但一個(gè)難以解釋的事實(shí)是：臨床上取得抗炎效果時(shí)血漿及組織中NSAID的濃度，比在試管內(nèi)取得抑制環(huán)氧化酶所需的濃度高很多，這如何解釋？直至1990年Masferer等提出存在兩種不同的環(huán)氧化酶。過去（如前述）研究的環(huán)氧化酶，現(xiàn)稱為COX-1（cyclooxygenase-1），又稱體質(zhì)性酶，存在于胃、腎、血小板中，是參與生理功能的、基礎(chǔ)合成的前列腺素，而新發(fā)現(xiàn)的COX-2（CyClooxygenase-2），又稱誘導(dǎo)性前列腺素合成酶，是在炎癥和其他病理狀態(tài)下產(chǎn)生的前列腺素。COX-2在非增殖的細(xì)胞中不存在或存在量很少，但細(xì)胞經(jīng)刺激增殖（如促炎性細(xì)胞因子、內(nèi)毒素等作用下）后，產(chǎn)量增加。人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜炎癥產(chǎn)生的同種異構(gòu)酶（isoenzyme），COX-1與COX-2屬之。一般認(rèn)為，前述NSAID的副作用乃由于抑制COX-1的結(jié)果，而抑制COX-2有抗炎作用。COX-1及COX-2對(duì)NSAID抑制的敏感性不同。目前使用的NSAID主要都是抑制COX-1，因這些藥在試管條件下篩選時(shí)，都是針對(duì)COX-1進(jìn)行的。一般將某藥抑制 50％酶活性的濃度稱為 IC50。IC50高的藥不如 IC50低的藥作用強(qiáng)。目前需要比較某一NSAID各對(duì)COX-1及COX-2的IC50如何，因之IC50COX-2／IC50COX－1被用來表達(dá)此比值。理想的NSAID如只完全抑制COX-2而不抑制COX-1，則其對(duì)COX－2抑制強(qiáng)度應(yīng)比抑制COX-1大100倍，亦即IC50COX-2／IC50COX-1為0.01或更低。表39－2綜合文獻(xiàn)中報(bào)告的不同的 NSAID的此比值，并初步加以分類。應(yīng)當(dāng)指出，許多因素影響 IC。的測(cè)定，如培育時(shí)間、底物是外源性或內(nèi)源性、同種異構(gòu)酶來自何種屬、是用全細(xì)胞或微粒體、確定環(huán)氧化酶活性的技術(shù)如何等，國(guó)際上急需將方法統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化，否則難以相互比較，藥廠則各取所需。另一方面應(yīng)當(dāng)指出，目前對(duì)COXZ了解還很不充分，例如有報(bào)告甲狀旁腺素使試管內(nèi)培養(yǎng)的成骨細(xì)胞表達(dá)COX－2；白介素一1（IL－1）及腫瘤壞死因子使培養(yǎng)條件下成軟骨細(xì)胞表達(dá)的COX-1增加，似都說明COX-2涉及到骨和軟骨的代謝。長(zhǎng)期使用抑制COX-2的NSAID，這些方面或其他方面的影響如何，都尚需進(jìn)一步研究。近年來或?qū)⒂行?一代主要抑制COX-2的NSAID出現(xiàn)，其對(duì)胃腸道的副作用可能減少。
參考文獻(xiàn)：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 唐福林 張卓莉
