1913年，化學(xué)療法之父、科學(xué)史上罕見的奇才、有機化學(xué)家、組織學(xué)家、免疫學(xué)家和藥物學(xué)家、諾獎得主保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）首次提出了“魔法子彈”（Magic Bullet設(shè)想：如果能將毒素（子彈頭安裝在能精準(zhǔn)瞄準(zhǔn)癌細胞的載體上，便可在不傷害正常細胞的情況下實現(xiàn)精準(zhǔn)“投毒”，殺滅癌細胞。
終其一生，偉大的保羅·埃爾利希都在苦苦追尋能夠治愈人類疾病的“魔法子彈”。
100多年以后，這個概念最后演化成精準(zhǔn)“爆破”癌細胞的“生物導(dǎo)彈”——抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugates, ADC）。而今，迄今為止最受關(guān)注的廣譜抗癌ADC新藥DS-8201正在加速登陸國內(nèi)，無論是乳腺癌還是胃癌，肺癌抑或是腸癌，HER2陽性的癌友即將迎來一種全新的治療模式。對，DS-8201，即T-Dxd，中文名為德喜曲妥珠單抗，就是今天本文的主角。它同時兼具靶向藥和化療藥的優(yōu)點，能夠治療對TKI原發(fā)性耐藥的HER2突變轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性或不切除的肺癌、乳腺癌、胃癌以及結(jié)直腸癌，這類患者多處于晚期，DS8201因此被譽為近年來廣譜抗癌領(lǐng)域最重磅的突破性藥物。接下來，我們一起來看看ADC藥物領(lǐng)域的最耀眼的那顆新星。要想了解DS-8201，首先需要了解什么是ADC藥物。
抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates, ADC）是一類由單克隆抗體和小分子細胞毒性藥物通過連接子偶聯(lián)而成的新型生物治療藥物。繼續(xù)打比方，單抗就像是一把用于定位瞄準(zhǔn)的手槍，而小分子毒性藥物就像是給這把槍所安裝的子彈，將手槍和子彈通過linker連接就組裝成了“魔法子彈”ADC。當(dāng)患者接受ADC藥物的治療后，“手槍”單抗負責(zé)將“子彈“毒性藥物精準(zhǔn)送到腫瘤細胞處進行殺傷，而對正常細胞的毒副作用很小。巧妙的設(shè)計，使其兼具抗體的特異性和小分子藥物的細胞毒性，又避免了全身使用化療藥的毒副作用，也比單獨使用靶向藥更具殺傷能力，為腫瘤的精準(zhǔn)治療提供了一種更高效的策略。一款好的藥物，從理論走向?qū)嵺`，往往需要很多年的技術(shù)突破與跨躍。隨著基因工程抗體技術(shù)以及化學(xué)連接方法的進步，ADC藥物也在從最開始的理論一步步優(yōu)化改善，有了現(xiàn)在的DS-8201。自2000年第一款A(yù)DC藥物上市以來，已歷經(jīng)20余年、三代藥物的變更，截止2021年年底已獲批上市14款A(yù)DC藥物，前景遼闊。然而在ADC藥物領(lǐng)域仍面臨諸多挑戰(zhàn)和待優(yōu)化之處，如藥物遞送效率低、抗體作用靶點在正常組織中也有一定的表達等，為了解決這些問題，ADC藥物采用了新的工程化抗體、偶聯(lián)技術(shù)、載藥等。相信在不久的將來，新型高效的ADC藥物會不斷涌現(xiàn)，為腫瘤患者帶來更多新希望。接下來，我們來看下DS-8201究竟是款什么藥物。DS-8201就屬于上文中介紹到的第三代ADC藥物，商品名Enhertu?，簡稱T-DXd，由阿斯利康/第一三共(AstraZeneca/Daiichi Sankyo)共同研發(fā)。是由曲妥珠單抗（HER2單克隆抗體）通過連接體與德盧替康Dxd（DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑）組成。迄今已在乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌和非小細胞肺癌等多種實體瘤中開展Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗，尤其在乳腺癌領(lǐng)域成績優(yōu)秀，是近幾年在乳腺癌領(lǐng)域最重磅的突破性藥物。DS-8201之所以能在眾多ADC藥物中脫穎而出，是由于作為第三代ADC藥物其自身設(shè)計具有三重優(yōu)勢：高穩(wěn)定性偶聯(lián)系統(tǒng)；高藥物抗體比；具有膜通透性載荷和可裂解的連接子。在DS-8201中藥物抗體比達到了8：1，能夠有效地將細胞毒性藥物Dxd精準(zhǔn)輸送到異質(zhì)性腫瘤中，隨后細胞毒性藥物Dxd脫離抗體，因其良好的膜通透性能對目標(biāo)腫瘤細胞附近的腫瘤細胞產(chǎn)生直接的殺傷作用。通俗點解釋，通過三代ADC藥物的發(fā)展，DS-8201這把“手槍”，能裝載更多“子彈”，在體內(nèi)更穩(wěn)定更精準(zhǔn)更具有殺傷力！一款藥物療效好不好，得臨床數(shù)據(jù)說了算。DS-8201當(dāng)初正是憑借DESTINY-Breast系列研究成果驚艷登場，DESTINY-Breast研究是一系列針對不同類別乳腺癌患者所開設(shè)的臨床試驗，其設(shè)計覆蓋了乳腺癌治療的各個階段。在2019年，DESTINY-Breast 01研究以突破性療效數(shù)據(jù)驚艷亮相，其結(jié)果發(fā)布于頂級醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)》。DESTINY-Breast 01是一項全球多中心、開放性標(biāo)簽的Ⅱ期臨床試驗，旨在評估DS-8201用于治療T-DM1耐藥/難治性的HER2陽性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的安全性與療效，研究主要終點是客觀緩解率（ORR）。該研究在全球100多個中心共納入184例患者，患者之前接受治療的中位線數(shù)為6線，入組后所有患者接受推薦劑量（5.4mg/kg，q3w）的DS-8201藥物治療。研究中位隨訪時間為11.1個月，患者ORR高達60.9%，疾病控制率（DCR）為97.3%，臨床獲益率（CBR）為76.1%，中位緩解時間為14.8個月，中位無進展生存期（PFS）高達16.4個月，數(shù)據(jù)令人振奮。這意味著DS-8201不僅具有有效率高，且療效持久，有利于長期控制疾病，并且能顯著改善患者的總生存率。正是基于這組臨床數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了DS-8201的上市進程。此外，DS-8201還有一項著名的，在乳腺癌領(lǐng)域ADC藥物之間是首次頭對頭比較，也是全球首個在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療中挑戰(zhàn)T-DM1的Ⅲ期臨床試驗——DESTINY-Breast 03研究。DS-8201與T-DM1均為靶向HER-2的ADC藥物，T-DM1于2021年6月在中國獲批了HER2陽性晚期乳腺癌的適應(yīng)癥。研究共納入了524例既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的HER2陽性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，本次中期分析數(shù)據(jù)顯示，DS-8201組（261例）中位PFS尚未達到，T-DM1組（263例）中位PFS為6.8個月，DS-820顯著降低疾病進展或死亡風(fēng)險高達72%（HR 0.2840，P=7.8×10-22），統(tǒng)計學(xué)差異和臨床意義都相當(dāng)顯著。研究者評估的DS-8201和T-DM1組PFS分別為25.1和7.2個月（HR 0.27，P=6.5×10-24），作為驗證性次要終點，進一步支持了主要終點結(jié)果的穩(wěn)健性。根據(jù)上述研究結(jié)果，DESTINY-Breast 03研究進一步確立了DS-820在HER2陽性晚期乳腺癌中的療效，為晚期乳腺癌患者提供了新的治療策略。在這次頭對頭比較中，DS-8201可謂是完勝ADC藥物領(lǐng)域的老大哥——TDM1。用簡單的話概括生存數(shù)據(jù)，一位生命快到終點的HER2陽性晚期患者，在使用8201后，有85%的概率還可延長一年壽命，有50%以上的概率可維持腫瘤19個月不進展，延長2年以上壽命。在美國NCCN乳腺癌指南中，DS-8201已取代T-DM1成為HER2陽性乳腺癌二線療法的首選方案。連連攻城拔寨，戰(zhàn)績有多彪炳？2019年12月21日，被FDA批準(zhǔn)適用于既往接受過兩種或兩種以上抗HER2方案治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的成人患者；2021年1月15日獲批適用于既往接受曲妥珠單抗治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性胃或胃食管交界處（GEJ）腺癌的成人患者；2022年8月5日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)DS-8201用于不可切除或轉(zhuǎn)移性的HER2低表達乳腺癌；僅僅一周之后的8月11日，F(xiàn)DA又加速批準(zhǔn)DS-8201用于HER2突變的非小細胞肺癌，成為首個用于非小細胞肺癌的ADC藥物。2019年，Twitter上一張“爆紅”的癌癥治療圖在醫(yī)生和醫(yī)療媒體中火了一把。這張圖片來自于一位法國的肺癌患者，在這張PET-CT對比圖中，左圖中密密麻麻的黑點就是這位患者的肺癌轉(zhuǎn)移病灶。在抗腫瘤治療中，患者一旦產(chǎn)生了如此之多的轉(zhuǎn)移病灶，基本都已處于病危的終末期了。這位患者的醫(yī)生想盡了辦法，都沒有逆轉(zhuǎn)患者的病情。直到最后醫(yī)生敏銳注意到患者在基因檢測中存在Her2插入第20外顯子突變，于是推薦患者加入了針對Her2突變的ADC類藥物DS-8021臨床試驗。患者從臥床不起的病危狀態(tài)迅速恢復(fù)為正常狀態(tài)，而時隔兩個月再次進行PET-CT檢查，讓所有醫(yī)生大跌眼鏡的結(jié)果出現(xiàn)了——患者所有的病灶基本都消失了。幾乎從未有過哪種抗癌藥物能讓如此之多的轉(zhuǎn)移病灶迅速消失，這場奇跡的主角，ADC類抗癌藥物DS-8201也就此一戰(zhàn)成名，在業(yè)界被冠以「神仙抗癌藥」的稱呼。抗癌“利刃”的另一面，當(dāng)然就是不可忽略的不良反應(yīng)。近日，在ESMO Open上發(fā)表的一篇綜述指明，盡管DS-8201帶來了可觀的生存效益，但其對肺部的不良影響也不可忽略。該研究對多癌種的9項Ⅰ/Ⅱ期DS-8201單藥治療，即DESTINY系列的臨床試驗進行了匯總分析，結(jié)果表明：1150名患者中共有177名（15.4%）中會發(fā)生DS-8201藥物相關(guān)ILD/肺炎，多數(shù)ILD/肺炎為低級別實踐（1級或2級，137/177，77.4%）。當(dāng)然也不必過分驚慌，癌癥治療的同時總是不可避免地會產(chǎn)生各種相關(guān)的不良反應(yīng)，肺損傷是放化療及靶向治療非常重要的不良反應(yīng)之一，其中放化療導(dǎo)致的肺損傷發(fā)生率為5%-15%，而藥物治療導(dǎo)致的肺損傷發(fā)生率為10%-20%。在用藥的同時，注意風(fēng)險因素、甄別高危人群，加強用藥期間的監(jiān)測，如果出現(xiàn)呼吸困難、胸悶、咳嗽等癥狀及時就醫(yī)，明確診斷。除文中介紹的兩項DESTINY-Breast研究之外，DS-8201還開展了更多針對不同癌種：胃癌、肺癌、結(jié)直腸癌等患者的臨床試驗。而在剛剛閉幕的2022歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上發(fā)布 的DESTINY-Breast04研究患者報告結(jié)局，在既往報告的DS-8201療效顯著和安全性良好的基礎(chǔ)上，進一步展現(xiàn)了其改善生活質(zhì)量或延緩生活質(zhì)量惡化的優(yōu)勢，為DS-8201成為HER2低表達晚期乳腺癌的靶向標(biāo)準(zhǔn)治療提供了新的循證證據(jù)。2022年3月，ENHERTU? (trastuzumab deruxtecan，T-DXd，DS8201）在中國香港獲得正式批準(zhǔn)，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 陽性乳腺癌治療。但目前，DS8201還未在中國大陸上市，2022年3月21日，我國藥監(jiān)局已受理DS-8201在中國的上市申請，目前仍在審批過程中。
成名之路難關(guān)重重，“魔法子彈”DS-8201究竟能否成為新時代的“神藥”，仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)來證明。我們期待這款“神藥”能早日在中國大陸上市，為超過半數(shù)癌癥患者帶去更多的選擇。
其實對于國人而言，在DS-8201正式獲批之前，急需者還有一條捷徑可循：2021年11月6日，Enhertu?，DS-8201，也即T-DXd重磅亮相第四屆進博會并與海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)管理局簽約，使T-DXd實現(xiàn)了在海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)落地，惠及中國HER2陽性乳腺癌及HER2陽性胃癌患者。與此同時，得益于國家的醫(yī)?；菝裾?，T-DXd被納入海南博鰲樂城全球特藥險和北京普惠健康保，大大提升了藥物的可支付性和可及性。
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