癌細(xì)胞因它們的基因組陷入混亂而聲名狼藉，這種混亂經(jīng)常產(chǎn)生融合蛋白，其中融合蛋白是由兩種不同的基因融合在一起而產(chǎn)生的。一旦融合在一起，它們就呈現(xiàn)出新的有害功能。
如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center, BIDMC）等機(jī)構(gòu)的研究人員通過研究一類引人關(guān)注的被稱作環(huán)狀RNA的非編碼性RNA而提供一些早期的答案。他們的發(fā)現(xiàn)揭示出環(huán)狀RNA也與蛋白一樣受到癌癥中基因組重排的影響，從而導(dǎo)致異常融合。再者，這些融合環(huán)狀RNA（fusion-circular RNAs, f-circRNAs）不只是旁觀者，它們似乎促進(jìn)腫瘤生長和發(fā)展，這突變表明它們在這種疾病中發(fā)揮著作用。相關(guān)研究結(jié)果于2016年3月31日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Oncogenic Role of Fusion-circRNAs Derived from Cancer-Associated Chromosomal Translocations”。
論文通信作者、BIDMC癌癥中心主任Pier Paolo Pandolfi博士說，“癌癥本質(zhì)上是一種突變或斷裂基因疾病，因此它促進(jìn)我們研究環(huán)狀RNA是否與蛋白一樣受到這些染色體斷裂的影響。我們的研究為發(fā)現(xiàn)更多的這些異常RNA和它們?nèi)绾螌?dǎo)致癌癥產(chǎn)生從而能夠揭示出新機(jī)制和參與腫瘤惡化的藥物靶向作用的途徑奠定基礎(chǔ)?！?br>
談及RNA時(shí)，科學(xué)家們的世界觀正處于顯著的改變之中。RNA長期被認(rèn)為只是一種信使，其最為知名的功能可能就是它在將來自細(xì)胞核基因組的指令運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)距離較遠(yuǎn)的核糖體（在那里，RNA被翻譯為蛋白）中發(fā)揮重要作用。然而，只有2%的基因組從DNA轉(zhuǎn)錄為RNA，然后翻譯為蛋白。如今，科學(xué)家們認(rèn)識到基因組中剩下的98%---之前被認(rèn)為是沒有功能的---的大多數(shù)（如果不是全部的話）事實(shí)上也被轉(zhuǎn)錄為RNA。這些大量的非編碼RNA可能在人類生物學(xué)和疾病中發(fā)揮的作用如今是一個(gè)獲得廣泛研究的領(lǐng)域。
因?qū)Νh(huán)狀RNA在導(dǎo)致癌癥產(chǎn)生中可能發(fā)揮的作用感到好奇，Pandolfi和他的同事們著手觀察他們是否能夠在已知容納著不同融合蛋白的腫瘤中檢測到相關(guān)變化，其中這些不同的融合蛋白是不同的染色體異常地連接在一起而將兩種不同的基因融合成一種新的類似半馬人的基因而產(chǎn)生的。這些染色體易位在多種類型的白血病中比較常見，因此研究人員研究了兩種類型的白血?。杭毙栽缬琢＜?xì)胞白血病（acute promyelocytic leukemia），經(jīng)常在PML和RARα基因之間發(fā)生易位；急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia），能夠在MLL和AF9基因之間發(fā)生易位。
研究人員在這兩種白血病中發(fā)現(xiàn)異常的融合環(huán)狀RNA（f-circRNAs）對應(yīng)于與PML-RARα融合基因以及MLL-AF9融合基因相關(guān)聯(lián)的不同外顯子。（正常情形下，多個(gè)環(huán)狀RNA能夠從單個(gè)基因產(chǎn)生，因此發(fā)現(xiàn)由同一個(gè)融合基因產(chǎn)生的不同f-circRNAs一點(diǎn)兒也不令人吃驚。）
引人注目的是，Pandolfi和他的同事們發(fā)現(xiàn)f-circRNAs也存在于實(shí)體瘤---尤文肉瘤（一種軟組織腫瘤）和肺癌樣品---中。再者，他們利用兩種截然不同的方法：基于PCR的擴(kuò)增和基于測序的方法，鑒定出這些f-circRNAs，從而突出表明它們是真實(shí)的生物實(shí)體，而不是實(shí)驗(yàn)性人造產(chǎn)物。
論文第一作者Jlenia Guarnerio博士說，“我們能夠容易地檢測這些f-circRNAs---以及它們正常的未發(fā)生融合的對應(yīng)物---的能力將會隨著測序技術(shù)和分析方法取得的進(jìn)展而得以加強(qiáng)。確實(shí)，當(dāng)我們期待在未來對所有癌癥中的f-circRNAs進(jìn)行全面地分類和深入理解它們的作用機(jī)制時(shí)，我們將需要更加進(jìn)一步地推進(jìn)這些新方法的發(fā)展。”
為了確定f-circRNAs是否在癌癥中發(fā)揮著功能性作用，研究人員實(shí)驗(yàn)性地將它們引入細(xì)胞中，導(dǎo)致這些細(xì)胞增加它們的增殖，并且傾向于過度生長----腫瘤細(xì)胞也具有這些特征。另一方面，當(dāng)研究人員阻斷f-circRNAs活性時(shí)，這些細(xì)胞的正常行為得到恢復(fù)。
研究人員也利用白血病模式小鼠開展實(shí)驗(yàn)。他們著重關(guān)注一種特異性的與MLL-AF9融合基因相關(guān)聯(lián)的f-circRNA，即f-circM9。盡管f-circM9獨(dú)自并不足以觸發(fā)白血病產(chǎn)生，但是它似乎與其他的促進(jìn)癌癥信號（如MLL-AF9融合蛋白）一起合作導(dǎo)致這種疾病產(chǎn)生。進(jìn)一步的研究提示著在抗癌藥物作用下，f-circM9也可能有助腫瘤細(xì)胞持續(xù)存在。
Pandolfi說，“這些結(jié)果特別激動人心，這是因?yàn)樗鼈兲崾局邢蜃饔糜趂-circRNAs的藥物可能是一種強(qiáng)大的策略在未來開發(fā)癌癥治療方法?！?br>
人們在30多年前首次鑒定出環(huán)狀RNA，而且主要將它們視為細(xì)胞中的罕見奇怪現(xiàn)象。但是2012年，美國斯坦福大學(xué)的Patrick Brown團(tuán)隊(duì)已證實(shí)它們存在于在多種類型的細(xì)胞中，從而促進(jìn)科學(xué)家們研究和理解它們。出人意料地，環(huán)狀RNA---細(xì)胞中最為大量存在的非編碼RNA之一---具有異常的化學(xué)穩(wěn)定性。不同于線性RNA，環(huán)狀RNA不容易遭受RNA降解酶的降解。這種讓它們持續(xù)存在的能力不僅是一種受人關(guān)注的治療靶標(biāo)，而且也是一種能夠促進(jìn)疾病診斷的潛在分子標(biāo)志物。
Pandolfi解釋道，“我們對環(huán)狀RNA的了解還只是出于初始階段。我們知道正常情形下，它們能夠結(jié)合蛋白，也能夠結(jié)合DNA和微RNA（microRNAs），但是還需要開展更多研究以便理解f-circRNAs如何工作。我們只是對這些RNA以及它們在癌癥和其他疾病中的作用作了膚淺的了解?！?span>
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