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美國國立衛(wèi)生研究院與2007年底啟動(dòng)了人類微生物組項(xiàng)目（human microbiome project,HMP），口腔微生物組研究作為HMP研究重點(diǎn)項(xiàng)目之一，發(fā)現(xiàn)了更多的與人類口腔疾病存在密切關(guān)系的微生物種群，對(duì)不同疾病狀態(tài)下口腔微生物提供了全面的認(rèn)識(shí)。來自科威特的的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，以高血壓、高血糖和肥胖為特征的代謝性疾病會(huì)導(dǎo)致口腔細(xì)菌的變化，并使患有該疾病的人面臨更大的口腔健康欠佳的風(fēng)險(xiǎn)。

今天小編解讀一篇利用16S測(cè)序研究系統(tǒng)性紅斑狼瘡和牙周炎患者齦下微生物的文章，純16S測(cè)序的文章影響因子一般在3~5分左右，但這篇文章影響因子有8.497。文章從微生物的角度研究了兩種疾病的相關(guān)性，可以為研究這方面的老師提供一個(gè)研究思路。

發(fā)表雜志：《Microbiome》 

影響因子：8.497

研究背景

材料與方法

利用16S測(cè)序，擴(kuò)增齦下牙菌斑DNA提取物的16S rRNA基因的V4區(qū)，比較52例SLE患者（35例伴有牙周炎，SLE-CP；17例無牙周炎，SLE-NCP）和52例正常對(duì)照HC（28伴有牙周炎，HC-CP；24例無牙周炎，HC-NCP）的齦下微生物群的組成。

研究思路：

研究結(jié)果

受試者的人口統(tǒng)計(jì)和臨床特征分析結(jié)果（表 1）顯示，67%的SLE患者患有牙周炎，比HC中患有牙周炎的比例（53%）顯著升高。對(duì)于SLE患者，牙周探診深度和牙周臨床附著喪失程度均增加，表明SLE患者牙周炎更嚴(yán)重。HC-CP患者比HC-NCP患者牙菌斑指數(shù)顯著升高，但在SLE患者中卻沒有出現(xiàn)這種現(xiàn)象。

表1  SLE患者和對(duì)照組臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)信息

利用16S測(cè)序檢測(cè)SLE患者齦下微生物組成是否發(fā)生改變，結(jié)果顯示SLE患者發(fā)病部位的細(xì)菌數(shù)量要高于其他對(duì)照（圖1a）。α多樣性分析結(jié)果表明，在HC組中，牙周炎的存在導(dǎo)致微生物多樣性增加；而SLE患者中，牙周炎卻使微生物多樣性減少（圖 1b）。β多樣性分析結(jié)果顯示，與SLE-NCP相比，SLE-CP患者的細(xì)菌分類群和HC組具有更高的相似性，表明SLE-CP患者齦下微生物的異質(zhì)性更低（圖 1c）。

圖1  SLE患者口腔微生物多樣性分析

與HC-NCP組相比，SLE-NCP患者中，毛螺菌科（Lachnospiraceae）家族的比例增加，而鞘氨醇單胞菌（Sphingomonas）的比例出現(xiàn)下降（圖2A）。LEfSe分析代表性差異OTUs，結(jié)果表明，與HC-CP 組相比，SLE-CP患者中，齦炎普氏菌（Prevotella oulorum）、月形單胞菌（Selenomonas noxia）和放線菌TP073（Actinomyces IP073）等一些和疾病有關(guān)的細(xì)菌比例增加。而羅氏菌屬（Rothia aeria）、鏈球菌（Streptococcussanguinis）和纖毛菌屬（Leptotrichia）oral taxon A71等相對(duì)豐度出現(xiàn)下降（圖 2B）。

圖2  HC-NCP與SLE-NCP（A）、HC-CP與SLE-CP（B）的OTUs豐度和差異分析

在SLE患者中，表達(dá)豐度增加的細(xì)菌大部分屬于厭氧菌(普氏菌、月形單胞菌和密螺旋體Treponema)，而HC組中相對(duì)豐度增加的主要是好氧細(xì)菌(羅氏菌、鏈球菌和嗜血桿菌Haemophilus)。

牙周病是一種由多種微生物引起的疾病，所以研究齦下微生物的相關(guān)性是很重要的。相關(guān)性分析結(jié)果表明，在HC組中，有89種細(xì)菌表現(xiàn)出相關(guān)性，比如月形單胞菌屬和牙齦卟啉單胞菌屬（Porphyromonasgingivalis）、核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）和依賴桿菌屬（Fretibacterium）等致病菌呈現(xiàn)正相關(guān)，而普氏菌和文氏密螺旋體（Treponema vincentii）等呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)（圖 3a）。SLE患者組中共有111種細(xì)菌表現(xiàn)出相關(guān)性，相較于HC組呈現(xiàn)出一個(gè)更大的相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)，齦卟啉單胞菌屬和密螺旋體等表現(xiàn)出正相關(guān)，而副流感嗜血桿菌(H. parainfluenzae)和輕型鏈球菌（S. mitis）等表現(xiàn)出負(fù)相關(guān)。

圖3 齦下微生物相關(guān)性分析

通過檢測(cè)唾液中的細(xì)胞因子研究細(xì)菌和局部炎癥之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，相較于其他對(duì)照，SLE-CP患者中炎癥細(xì)胞因子IL-6、IL-7和IL-33顯著上調(diào)，而HC-NCP和HC-CP中的細(xì)胞因子水平?jīng)]有表現(xiàn)出顯著差異（圖4）。在SLE患者唾液中，這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生和一些細(xì)菌的相對(duì)豐度相關(guān)：月形單胞菌(IL-6 rho =0.42, IL-33 rho = 0.44, p <>)、齒垢普氏菌(IL-33 rho = 0.40, p <>)，殊異韋榮菌Veilonellaatypica (IL-33 rho = 0.50, p <>)和纖毛菌屬(IL-17 rho = 0.4, p <>)。在SLE-NCP患者中，纖毛菌屬也與IL-17相關(guān)(rho = 0.7, p <>)。

圖4  SLE與細(xì)胞因子濃度相關(guān)性分析

利用斯皮爾曼等級(jí)相關(guān)分析建立SLE患者齦下細(xì)菌分類群和SLE惡性程度的關(guān)系，分析結(jié)果表明普氏菌屬的六個(gè)種與SLE疾病指數(shù)、炎癥markers表現(xiàn)出相關(guān)性，依賴桿菌屬口腔分類單元 BB62 、苛求依賴桿菌（F. fastidiosum）和 SLE duration具有相關(guān)性，而有害月形單胞菌（S. noxia）和CRP 水平具有相關(guān)性，牙齦卟啉單胞菌屬和SLE duration、強(qiáng)的松（prednisone）累積劑量具有相關(guān)性（表 2）。

表2 慢性牙周炎患者中SLE指標(biāo)與細(xì)菌種類的相對(duì)豐度之間的相關(guān)性分析

總結(jié)討論

研究結(jié)果表明，相較于正常對(duì)照，SLE患者齦下細(xì)菌量和所占比例增加，更容易得牙周炎，并且牙周炎的惡性程度較高?？谇晃⑸锶汉涂谇谎装Y有關(guān)，SLE-CP患者比HC-CP患者含有更高的IL-6、IL-7和IL-33（參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子）。SLE與微生物群的組成、表達(dá)差異有關(guān)，SLE患者牙周變化可能部分是由齦下微生物群的改變引起的。研究指出，需要密切關(guān)注SLE患者的牙周健康狀況，在早期進(jìn)行牙周治療，包括齦下牙菌斑的去除。

Tips

微生物多樣性測(cè)序是一種利用高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)PCR所擴(kuò)增的16S, 18S, ITS等微生物物種特征序列進(jìn)行檢測(cè)的研究方法。基迪奧生物能夠提供物種組成分析、微生物多樣性分析、物種關(guān)系分析、進(jìn)化分析、甚至微生物功能分析等多方面的微生物群落相關(guān)的測(cè)序分析服務(wù)，助您攀登新的科學(xué)高峰。

參考文獻(xiàn)：

Corrêa J D, Calderaro D C, Ferreira G A, et al. Subgingival microbiota dysbiosis in systemic lupus erythematosus: association with periodontal status[J]. Microbiome, 2017, 5(1): 34.