DOI: 10.1126/science.aaa1356
衰老一直是生命過程中的核心環(huán)節(jié)，也是影響整個(gè)人類社會(huì)健康發(fā)展的重要問題。目前世界各國(guó)均面臨著嚴(yán)重的人口老齡化，數(shù)據(jù)顯示到2050年約三分之一的中國(guó)人口年齡將超過60歲。因此，深入了解衰老發(fā)生的機(jī)制是人類延緩衰老和治療相關(guān)疾病的重要內(nèi)容。然而，人類衰老的過程漫長(zhǎng)且復(fù)雜，小鼠等模式動(dòng)物的衰老過程與人相差甚遠(yuǎn)，人類衰老的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究一直面臨著巨大的挑戰(zhàn)。成年早衰癥（Werner Syndrome）是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由WRN基因（編碼一種DNA修復(fù)/解旋酶）的突變所致。成年早衰癥患者自青春期開始提前啟動(dòng)衰老程序，加速呈現(xiàn)出自然衰老的表征并伴發(fā)多種老年性疾病。因此，研究成年早衰癥對(duì)于揭示人類自然衰老的奧秘以及實(shí)現(xiàn)防治衰老相關(guān)疾病具有重要的科學(xué)意義。
中科院生物物理所劉光慧、北京大學(xué)湯富酬以及Salk研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte等人最近在Science雜志上在線發(fā)表了題為"A Werner syndrome stem cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging"的最新研究成果，報(bào)告了他們?cè)诟杉?xì)胞衰老機(jī)理方面的一項(xiàng)突破性的研究成果。該研究結(jié)合多能干細(xì)胞定向分化技術(shù)、基因組靶向編輯技術(shù)、以及表觀遺傳組分析技術(shù)首次揭示了異染色質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)失序（disorganization）是人類干細(xì)胞衰老的驅(qū)動(dòng)力之一，為延緩衰老及研究和防治衰老相關(guān)疾病提供了新的潛在靶點(diǎn)和思路。
研究人員提出了“組織干細(xì)胞的加速衰老（耗竭）可能是人類早衰癥的病因”的假設(shè)?；谶@一假說，研究人員通過基因組靶向編輯技術(shù)使得人間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）中的WRN基因發(fā)生純合缺失突變，在實(shí)驗(yàn)室“制造”出人類早衰癥特異的MSC。這些早衰癥MSC不僅表現(xiàn)出生長(zhǎng)速度減慢、DNA損傷反應(yīng)加劇和分泌大量炎性因子等衰老指征，而且表現(xiàn)出內(nèi)層核膜蛋白以及核周異染色質(zhì)的加速缺失。
通過對(duì)組蛋白共價(jià)修飾、DNA甲基化、以及RNA轉(zhuǎn)錄本進(jìn)行全基因組掃描，研究人員發(fā)現(xiàn)早衰癥干細(xì)胞的異染色質(zhì)發(fā)生了顯著的結(jié)構(gòu)退行性變化，主要表現(xiàn)為著絲粒和端粒附近的H3K9me3“山脈”（mountains）的缺失。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，WRN蛋白同異染色質(zhì)蛋白SUV39H1和HP1α共存于一個(gè)蛋白復(fù)合物中，該復(fù)合物具有維持異染色質(zhì)和核纖層的穩(wěn)定性以及阻止MSC衰老的作用。WRN的缺失導(dǎo)致異染色質(zhì)結(jié)合蛋白的減少以及著絲粒衛(wèi)星DNA的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞衰老。
通過比較健康老年人和年輕人體內(nèi)分離的MSC，也可見WRN水平的下調(diào)以及核膜蛋白和異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的異常，提示異染色質(zhì)的重塑可能是正常細(xì)胞衰老的驅(qū)動(dòng)力之一。最后，研究發(fā)現(xiàn)過量表達(dá)HP1α能抑制早衰癥細(xì)胞的加速衰老，因而為未來干預(yù)人類干細(xì)胞的衰老提供了可能的分子靶標(biāo)。
此項(xiàng)研究不僅首次揭示了WRN蛋白在表觀遺傳調(diào)控方面的全新功能，而且第一次確立了染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的改變?cè)隍?qū)動(dòng)人類細(xì)胞衰老中發(fā)揮的核心作用。這些新型發(fā)現(xiàn)為在表觀遺傳水平實(shí)現(xiàn)延緩或逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老奠定了理論基礎(chǔ)。
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