“希望更多的中國(guó)制藥公司參與世界衛(wèi)生組織(WHO)的預(yù)認(rèn)證，我們正在為中國(guó)企業(yè)提供相關(guān)的技術(shù)支持?！比涨?，在中國(guó)醫(yī)藥國(guó)際交流中心、WHO、歐洲藥品質(zhì)量管理局(EDQM)聯(lián)合主辦的原料藥質(zhì)量研討會(huì)上，幾位WHO、EDQM的官員都不約而同地表示。
參與到國(guó)際采購(gòu)中，是眾多中國(guó)制藥企業(yè)的理想。但是，由于藥品的特殊性，要進(jìn)入WHO等機(jī)構(gòu)藥品采購(gòu)的供應(yīng)商名單，必須首先通過(guò)WHO的預(yù)認(rèn)證(以下簡(jiǎn)稱“WHO-PQ”)。而企業(yè)一旦成為WHO藥品采購(gòu)的供應(yīng)商，也會(huì)同樣受到其他國(guó)際基金的關(guān)注。事實(shí)上，通過(guò)WHO-PQ，已成為我國(guó)很多制藥企業(yè)努力的目標(biāo)，而這一過(guò)程被無(wú)一例外地形容為“漫長(zhǎng)而艱難的歷程”。
“在我們的檢查過(guò)程中，經(jīng)?？吹接衅髽I(yè)存在數(shù)據(jù)造假的行為，一些企業(yè)提供的數(shù)據(jù)看著很漂亮、沒(méi)有任何問(wèn)題，但是，太完美的數(shù)據(jù)通常會(huì)引起懷疑。”會(huì)上，一位WHO官員尖銳地指出了中國(guó)企業(yè)在進(jìn)行WHO-PQ時(shí)存在的若干重大缺陷。
據(jù)WHO官員尹華介紹，在中國(guó)企業(yè)提交的制劑認(rèn)證中，存在一些常見(jiàn)的問(wèn)題，如：僅提供藥典的標(biāo)準(zhǔn)，卻沒(méi)有提供產(chǎn)品與藥典的對(duì)照;WHO希望看到原始的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、更改的歷史、生效期，而不僅僅是翻譯件……其中，與質(zhì)量相關(guān)的問(wèn)題是最主要的，包括工藝驗(yàn)證、設(shè)備認(rèn)證、質(zhì)量審查、變更控制等。最常觀察到的缺陷包括材料管理、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，乃至廠房的清潔程度、產(chǎn)品的批次報(bào)告、標(biāo)簽，以及廠房?jī)?nèi)存在的交叉污染等。甚至，“如果廠房過(guò)于清潔，則讓人懷疑是突擊打掃，在沒(méi)有檢查的時(shí)候能否保持?”
尹華說(shuō)，中國(guó)企業(yè)提交的材料中也存在一些常見(jiàn)的問(wèn)題，如生產(chǎn)記錄缺失，生產(chǎn)過(guò)程描述不充分等。需要注意的是，藥品包裝材料的標(biāo)準(zhǔn)、鑒別方法也需要提供。即使是制劑中對(duì)產(chǎn)品的描述這一項(xiàng)，也有很多企業(yè)不能正確地完成：如一種白色片劑，不少企業(yè)往往就簡(jiǎn)單地描述為“白色片劑”，而合格的描述應(yīng)當(dāng)包括顏色、形狀、大小、分割痕、印字、標(biāo)志，與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的性狀描述一致;如對(duì)藥品包裝的描述，企業(yè)用“高密度聚乙烯”來(lái)描述也是不合格的，應(yīng)當(dāng)與穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中的包裝一致。假設(shè)片劑含有分割線，企業(yè)必須說(shuō)明分割線的合理性，應(yīng)對(duì)可分割性、1片藥品的均勻度進(jìn)行研究，參照FDA標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于片劑再分要求進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
尹華說(shuō)，在質(zhì)量問(wèn)題上，WHO的官員不會(huì)放過(guò)任何一個(gè)細(xì)節(jié)，如：討論增加的純化步驟，是否會(huì)改變藥品的性質(zhì)?藥物研發(fā)部分為何缺乏或不完全?可能影響制劑的生產(chǎn)及療效的原料藥的記錄在哪里?復(fù)方制劑中各成分分別提供什么作用、研究數(shù)據(jù)如何?生產(chǎn)工藝是如何選擇的?為何存在過(guò)量投料的現(xiàn)象，有無(wú)充分理由?等等，都需要企業(yè)注意到并做好。
中國(guó)藥企：路途漫長(zhǎng)，但我們?cè)谂?
“我們已經(jīng)籌備了5年，現(xiàn)在成功的曙光就在眼前。”北京華立科泰醫(yī)藥有限責(zé)任公司的一位參會(huì)代表表示，公司主營(yíng)的抗瘧產(chǎn)品“科泰復(fù)”片劑的PQ注冊(cè)申請(qǐng)已于4月2日獲得WHO-PQ部門(mén)的受理，并頒發(fā)了受理號(hào)，這標(biāo)志著公司與WHO正式建立起了官方技術(shù)對(duì)話平臺(tái)，“科泰復(fù)”正式進(jìn)入WHO官方審評(píng)程序?！斑@是華立藥業(yè)在PQ認(rèn)證方面的一個(gè)重要的里程碑。同時(shí)，WHO-PQ認(rèn)證受理號(hào)的獲得，也使“科泰復(fù)”片劑有資格參加全球基金(GF)的專家審評(píng)程序系統(tǒng)，盡早獲得公立采購(gòu)資格?！边@位代表說(shuō)，公司一旦通過(guò)了PQ認(rèn)證，“科泰復(fù)”就將從目前的非洲私立市場(chǎng)進(jìn)入公立市場(chǎng)，產(chǎn)品的銷量將成倍增長(zhǎng)。
中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)國(guó)際藥政服務(wù)中心李偉博士則表示，一些中國(guó)企業(yè)不愿意去做PQ認(rèn)證，一是存在語(yǔ)言、技術(shù)上的壁壘，二是投入太大、時(shí)間太長(zhǎng)，企業(yè)認(rèn)為得不償失。事實(shí)上，開(kāi)展國(guó)際認(rèn)證盡管當(dāng)前投入較大，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，卻節(jié)約了未來(lái)GMP改造的成本。而無(wú)論是獲得WHO-PQ認(rèn)證還是EDQM的認(rèn)證，都意味著獲得了進(jìn)入國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)的通行證，企業(yè)突破發(fā)達(dá)國(guó)家的技術(shù)壁壘，進(jìn)入國(guó)際高端市場(chǎng)將成為可能。此外，通過(guò)PQ認(rèn)證，就像拿到一張高水準(zhǔn)的“通行pass”，出口的難度也會(huì)大大減小，而且還可以帶動(dòng)非規(guī)范市場(chǎng)如東南亞、南美等國(guó)家和地區(qū)的藥品銷售。
針對(duì)一些企業(yè)的畏難情緒，尹華說(shuō)，WHO正在對(duì)審查資源進(jìn)行優(yōu)化，與EU和國(guó)際審查團(tuán)加強(qiáng)協(xié)作并共享信息：與法國(guó)、德國(guó)、意大利、英國(guó)、EDQM、澳大利亞、美國(guó)FDA交換API(EMA)信息的試點(diǎn)計(jì)劃;國(guó)際醫(yī)藥品稽查協(xié)約組織(PIC/S)有36個(gè)成員、4個(gè)合作伙伴，他們與PIC/S、澳大利亞TGA、USFDA簽署了保密協(xié)議，共享歐盟的GMP數(shù)據(jù)庫(kù)……這一切意味著企業(yè)通過(guò)WHO-PQ認(rèn)證之后，對(duì)未來(lái)進(jìn)行EDQM和FDA認(rèn)證都將大有裨益，不僅可以節(jié)省成本、簡(jiǎn)化程序，而且可以少走彎路。
據(jù)了解，2009年，EDQM一共審查了29個(gè)藥品生產(chǎn)基地，其中有16個(gè)在中國(guó)，10個(gè)在印度。有10個(gè)生產(chǎn)地不符合要求。而在EDQM近幾年的檢查中，2007年“不符合”的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)為18%，2008年為21%，2009年為34%?？梢钥闯?，“不符合”的趨勢(shì)正在逐步增加。
“這被視為EDQM發(fā)現(xiàn)了某些生產(chǎn)基地存在較高的風(fēng)險(xiǎn)，并且重點(diǎn)關(guān)注它們?！币晃籈DQM的官員說(shuō)，最近，由于某些原料藥生產(chǎn)商出了問(wèn)題，導(dǎo)致一些制劑生產(chǎn)商召回了部分產(chǎn)品。
據(jù)介紹，在2009年的檢查中，有兩家中國(guó)企業(yè)的GMP證書(shū)被吊銷，8個(gè)藥物文件被關(guān)閉。
美國(guó)FDA官員Brenda Uratani表示，質(zhì)量管理的基本原則是堅(jiān)決承諾質(zhì)量管理和患者安全，企業(yè)應(yīng)當(dāng)從錯(cuò)誤中吸取教訓(xùn)，防止復(fù)發(fā)，建立預(yù)防措施，減少差異性，不斷提高產(chǎn)品質(zhì)量。在FDA檢查中，不健全的質(zhì)量管理體系或不能遵守質(zhì)量管理體系會(huì)導(dǎo)致缺陷。FDA不會(huì)對(duì)事件的嚴(yán)重程度進(jìn)行分類，但是排在前面的是比較嚴(yán)重的。
他提醒企業(yè)，要集中力量處理最重要的缺陷。在以前的檢查中所提到的缺陷，如果沒(méi)有經(jīng)過(guò)校正，會(huì)提升至更高的等級(jí)。檢查人員會(huì)由此認(rèn)為企業(yè)沒(méi)有有效的質(zhì)量管理體系。如果報(bào)告中出現(xiàn)“主要觀察”，說(shuō)明檢查員認(rèn)為企業(yè)不愿意在此方面投入，因此就不可能通過(guò)認(rèn)證。如檢查員寫(xiě)“僅有其他觀察”，則證明企業(yè)還是不錯(cuò)的，但安全方面還存在缺陷;一些很小的或非顯著性的差錯(cuò)則不會(huì)出現(xiàn)在報(bào)告中，但會(huì)提醒生產(chǎn)商注意。Brenda Uratani提倡檢查者與企業(yè)應(yīng)建立互信關(guān)系，被暫時(shí)吊銷證書(shū)的企業(yè)如果及時(shí)整改，重新接受現(xiàn)場(chǎng)檢查并獲認(rèn)可，證書(shū)有效性也可恢復(fù)。
一位歐洲醫(yī)藥產(chǎn)品評(píng)估機(jī)構(gòu)(EMEA)的官員Brendan Cuddy提醒中國(guó)企業(yè)，由于中外的GMP標(biāo)準(zhǔn)不一，國(guó)際的GMP標(biāo)準(zhǔn)通常更高，所以不少中國(guó)企業(yè)在內(nèi)部實(shí)行雙重標(biāo)準(zhǔn)，以降低成本。他認(rèn)為，雙重標(biāo)準(zhǔn)會(huì)導(dǎo)致企業(yè)付出更高的成本，因?yàn)樵趪?guó)際認(rèn)證中，檢查員會(huì)認(rèn)為質(zhì)量的概念沒(méi)有在該企業(yè)深入人心，從而對(duì)企業(yè)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生懷疑。
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