【關(guān)鍵詞】 阿加曲班； 心血管系統(tǒng)疾病
1 諾保思泰的藥物特性
諾保思泰通稱阿加曲班（Argatroban），又稱那瓦斯坦(Ncvastan)，是一種凝血酶直接抑制劑，由日本三菱制藥株式會社生產(chǎn)，在日本、美國和歐洲使用較多。
1.1 諾保思泰是一種小分子化合物，分子質(zhì)量509 u。不需要與抗凝血酶（AT）結(jié)合，以三角架構(gòu)造（化學結(jié)構(gòu)）形式，直接與凝血酶活性部分（FⅡ a）呈立體性結(jié)合，從而抗凝作用起效快。靜脈滴注6 mg后30 min，aPTT延長達到高峰。
1.2 諾保思泰不僅可以抑制液相（游離）的凝血酶，而且因分子質(zhì)量小而容易進入血栓，直接滅活與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，并有較好的量效關(guān)系和耐受性。
1.3 諾保思泰在動物實驗肢體動脈和冠狀動脈血栓模型中顯示可抑制凝血酶導致的FⅩⅢ a的活性,有助于纖溶制劑如tPA和UK等發(fā)揮更好的溶血栓效果。諾保思泰與常用藥（如阿司匹林）之間無互相作用和干擾，合用時不需要調(diào)整劑量。如并用華法林，則應將諾保思泰限制在2 μg/kg·min-1以下。
1.4 諾保思泰可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞功能，抑制血管痙攣，下調(diào)各種導致炎癥和血栓的細胞因子。諾保思泰對血小板生成沒有影響。不會如肝素那樣誘發(fā)血小板減少和血栓。凝血酶是血小板聚集的誘導劑之一，因藥物可以抑制凝血酶，故間接地抑制血小板聚集，從而美國PDA已批準將諾保思泰用來預防和治療肝素－誘發(fā)性血小板減少癥（HIT）和血栓綜合征（HITTS）。
1.5 諾保思泰的t1/2短(15～30 min),停藥后2～4 h內(nèi)aPTT即可恢復到用藥前的水平。其被清除的t1/2為39～51 min。但其抑制凝血酶產(chǎn)生的活性作用卻能持續(xù)較長時間。
1.6 諾保思泰在肝臟內(nèi)代謝，通過膽汁經(jīng)糞便排出體外，它不受腎功能的影響，因而當腎功能不全時不需減量應用。但在肝臟功能有中度障礙時，藥物的清除力降低4倍，被清除的t1/2遲延3倍（約152 min）。此時應加強監(jiān)測并適當減量 。
2 諾保思泰與其他抗凝劑的比較肝素臨床應用
50多年來，在世界范圍內(nèi)，對心血管手術(shù)治療中的輔助作用仍在繼續(xù)進行。但基于肝素有誘導血小板減少血栓形成綜合征的危險，大、中劑量的肝素已很少應用。又由于小劑量肝素皮下注射利用率很低和有肝素抵抗等原因，它在防治手術(shù)前后血栓形成的應用，己逐被使用方便、安全性高、副作用少、療效肯定、一般不需要監(jiān)測的LMWH所代替。水蛭素（hirudin）的藥物特性與諾保思泰一樣，為凝血酶直接抑制劑，二者有相似的作用機制。但水蛭素與凝血酶結(jié)合發(fā)揮抗凝作用有兩個步驟，因而有可能被凝血酶的“爆炸式”生成所掩蓋；水蛭素與凝血塊結(jié)合的凝血酶作用很小;重組水蛭素價格昂貴;故其應用受限。諾保思泰療效確實,起效迅速, 分子質(zhì)量小，對血中和血栓內(nèi)的凝血酶均有良好作用;它無毒性,無抗原性,安全性好，出血率低(1％)。出血時雖無中和藥物，但停藥后凝血指標很快恢復正常。因而被認為是一種較好的抗凝的藥物?，F(xiàn)將4種藥物的特點比較如表1。表1 4種抗凝劑的特性比較 肝素 LMWH 諾保思泰 水蛭素抑制凝血酶 間接 間接 直接 直接分子質(zhì)量 12 000u 500u 509u 700u結(jié)合速度 快 慢 快 慢結(jié)合方式 不可逆 不可逆 可逆 不可逆作用強度 +++ ＋ ++ ++劑量反應曲線 很快 緩慢 緩慢 緩慢t1/2 受量影響 110min 15～30min ?抑制血栓中凝血酶 0 0 +++ ±抗栓作用 ++ + +++ +++ 出血傾向 +++ + + +++
3 諾保思泰在心血管系統(tǒng)疾病中的應用
3.1 外周動脈疾病 日本從1990年開始應用諾保思泰治療此類疾病，基于此藥分子質(zhì)量小，不僅對急性動脈血栓有效，而且對陳舊或者已經(jīng)部分肌化的血栓只需增加兩倍劑量即能發(fā)揮其相當?shù)目顾ㄗ饔?。日本浦山等報道，諾保思泰在有效改變病人的高凝狀態(tài)和獲得良好的效果同時，還降低了血漿中TAT與F1+2的水平。對改善動脈硬化性閉塞癥(ASO)和血栓閉塞性脈管炎(TAO)病人的間歇性跛行、促進潰瘍愈合均有較好的效果。并能顯著提高病人的踝肱指數(shù)(ABI)和降低截肢的危險。
3.1.1 田邊達三等統(tǒng)計日本110所醫(yī)院應用諾保思泰治療此類疾?、笃冢▔乃溃┎∪?53例。1次10 mg，2次／d，靜滴連續(xù)4周。結(jié)果：明顯改善率23.5%，一般改善率28.8%，二者共523%，輕度改善22.2%，總的有效率74.5%，無效率25.5%。浦山博等應用此藥治療肢體慢性動脈閉塞癥18例（TAO 4例）。治療方法同上，靜滴平均22.9 d（14～28 d），13/15例間歇性跛行距離，從144.7 m，延長到336.4（P=0.037）。TAT和F1+2值高的9例中，給藥后均有明顯下降。
3.1.2 北京協(xié)和醫(yī)院和安貞醫(yī)院共同應用諾保思泰治療肢體慢性閉塞性疾病70例，其中ASO 45例，TAO 16例和糖尿病性缺血9例。治療方法同上，持續(xù)4周。結(jié)果：有效率82.8%，顯效和良好率55.7%;疼痛、冷感、麻木和間歇性跛行的改善率達61.5%～78.4%;13例潰瘍面積縮小(＞50%者6例，20%～50%者 2例，＜20%者5例）。
3.1.3 日本東丸等對ASO施行經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTA）22例，諾保思泰10 mg，2次/d，靜滴17 d。19例獲得成功，隨訪17例有1例閉塞。
3.1.4 1995年日本報道ASO和TAO 70例，分為諾保思泰組、PGE1組和聯(lián)合組3組觀察治療效果，結(jié)果是聯(lián)合組優(yōu)于前兩組，但無統(tǒng)計學意義。某些單項體征觀察，如FontianⅢ和Ⅳ期病人的治療效果，效果顯著率分別為35.3%、31.8%和600%。聯(lián)合治療組有明顯優(yōu)勢。
3.2 動脈重建術(shù) 2000年 Ohtek報道主動脈倒“Y”人工血管置換手術(shù)16例，患者平均年齡62.3歲。分為3組，1組在腹主動脈夾前靜脈注射諾保思泰0.05 mg/kg 4例；2組0.1 mg/kg 4例；3組0.1 mg/kg·min-1靜滴30 min 8例。設立ACT在150～200 s之間。第1組：治療15 min后ACT從88±9 s延長到139±11 s，治療開始30 min ACT為96±8 s。 第2組：治療15 min后ACT從88±11 s延長到150±20 s，治療開始30 min ACT為98±9 s。第3組：給藥前ACT 99±8 s，2μg/kg·min-1×30 min ACT 148±11s。結(jié)論：諾保思泰腹主動脈重建手術(shù)推薦用藥的方案為第3組，ACT約150 s，如超過180 s就可能有出血并發(fā)癥。
3.3 心臟手術(shù)后抗凝治療 10例冠狀動脈旁路移植術(shù)和10例心臟人工瓣膜移植術(shù)。男∶女＝13∶7，平均年齡63.9歲，術(shù)后出血少于100 ml/h及活化凝血時間（ACT）<130 s后，開始持續(xù)靜滴諾保思泰0.4 μg/kg·min-1 36±3 h，每小時測ACT 1次，進行小幅度調(diào)整，在開始給藥前、停藥前及停藥后6 h采血監(jiān)測，了解凝血指標。結(jié)果：諾保思泰劑量相對穩(wěn)定，ACT 150～180 s，其劑量為0.4～0.8 μg/kg·min-1，平均值0.51±0.2 μg/kg·min-1。未增加胸腔引流管異常出血，未引發(fā)二次開胸，未出現(xiàn)血栓形成，未發(fā)生手術(shù)失敗和住院死亡。各凝血指標恢復到正常范圍。
34 急性心肌梗死(AMI) 1999年日本Jang報道AMI 120例，心前區(qū)持續(xù)疼痛至少30 min，至少2個臨近導聯(lián)的ST段升高≥0.2 mV，或2個或更多肢體導聯(lián)ST段升高≥0.1 mV。分為肝素、諾保思泰低劑量和高劑量3組治療：① 肝素組：70 u/kg負荷劑量超過1 h，隨后給予15 u/kg·h-1，不超過1 500 u/h×6 h;② 諾保思泰低劑量組：100 μg /kg負荷劑量＞1 h，隨后1μg/kg·min-1×6 h;③ 諾保思泰高劑量組：3 μg/kg·min-1×6 h。所有病例先靜滴tPA 15 mg，隨后以0.75 mg/kg（不超過50 mg）滴注30 min，然后以0.5 mg/ kg（不超過35mg）×60 min。在使用tPA之前1 h內(nèi)給予阿司匹林160～325 mg。6 h后調(diào)整所有藥物劑量以維持aPTT在50～70 s之間。 結(jié)果：90 min時，AMI溶拴（TIMI）3級血流結(jié)果顯示，諾保思泰兩組均比肝素組優(yōu)越。
