神經(jīng)元是大腦最基本的組成單元，人類大腦中約有一千億個(gè)神經(jīng)元——這個(gè)數(shù)字剛好與整個(gè)宇宙人類已經(jīng)觀測(cè)到的星系數(shù)量相當(dāng)。神經(jīng)元之間平均形成約1000個(gè)連接節(jié)點(diǎn)，彼此相互聯(lián)系，織出一張復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。它們類型豐富多樣，其軸突就像森林中的藤蔓一般，盤根錯(cuò)節(jié)、縱橫交錯(cuò)。
Q
大腦依靠這些數(shù)量巨大、類型復(fù)雜的神經(jīng)元及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)開(kāi)展工作。但是，這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能是什么樣的？在每一次的意識(shí)于行為產(chǎn)生之時(shí)，神經(jīng)元在“暗地里”進(jìn)行了怎樣的操作？
如果想一探內(nèi)里乾坤，我們首先要擁有一張“腦內(nèi)陸圖”，繪制高分辨率大腦聯(lián)接圖譜，這是生命科學(xué)家們致力攻克的最后“疆域”。
就在世界各國(guó)都致力于解開(kāi)大腦奧秘之時(shí)，中國(guó)科學(xué)家通過(guò)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，在國(guó)際介觀腦聯(lián)接圖譜領(lǐng)域率先重構(gòu)了小鼠前額葉皮層的6357個(gè)單神經(jīng)元全腦投射圖譜，建立了國(guó)際上最大的小鼠單神經(jīng)元投射圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)，并獲得了一系列重要發(fā)現(xiàn)。
研究論文
3月31日23點(diǎn)，國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《自然-神經(jīng)科學(xué)》期刊以封面文章的形式在線發(fā)表了題為《小鼠前額葉單神經(jīng)元投射圖譜》的研究論文。論文審稿人稱“這是一項(xiàng)工程和技術(shù)上的奇跡”。
這篇論文由中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和位于張江的上海腦科學(xué)與類腦研究中心嚴(yán)軍研究組、徐寧龍研究組聯(lián)手華中科技大學(xué)蘇州腦空間信息研究院、武漢光電國(guó)家研究中心龔輝團(tuán)隊(duì)合作完成。
今天，就讓我們來(lái)了解一下
這張“地圖”到底是怎樣繪制的——
NO.1
滬、蘇、鄂三地科學(xué)家聯(lián)合攻關(guān)
突破三大技術(shù)瓶頸
人類目前已經(jīng)繪制完成的腦聯(lián)接圖譜模式生物只有線蟲一種。而線蟲僅有300個(gè)神經(jīng)元，軸突總長(zhǎng)度約為50厘米，相當(dāng)于兩個(gè)籃球的直徑；
同為模式生物的果蠅則擁有10萬(wàn)個(gè)神經(jīng)元，軸突總長(zhǎng)度已經(jīng)超過(guò)500米，比肩東方明珠塔；
最為常見(jiàn)的模式生物小鼠的神經(jīng)元高達(dá)1億個(gè)，軸突總長(zhǎng)度約5000公里，相當(dāng)于從中國(guó)最東部到最西部的距離。
“這就像茂密的森林，看起來(lái)枝葉交錯(cuò)，黑壓壓一片，根本看不清一棵棵樹的樣子，也就無(wú)從著手了解森林的組成和結(jié)構(gòu)?！眹?yán)軍研究員解釋道，科學(xué)家就要想辦法，把大腦“叢林”中的樹木一棵棵“點(diǎn)亮”，從而梳理出它們之間的架構(gòu)，進(jìn)而了解它們是如何工作的。
圖注（A）6357個(gè)前額葉單神經(jīng)元在前額葉亞區(qū)的分布和全腦軸突形態(tài)。（B）神經(jīng)元形態(tài)學(xué)分類。64個(gè)前額葉投射神經(jīng)元亞型在前額葉亞區(qū)和皮層深淺的分布。（C）前額葉內(nèi)部連接網(wǎng)絡(luò)的模塊化和等級(jí)結(jié)構(gòu)。（D）前額葉投射亞型與基因亞型的關(guān)系（CT皮層丘腦神經(jīng)元在PL-ORB腦區(qū)）。
嚴(yán)軍說(shuō)，要繪制單個(gè)神經(jīng)元投射譜，需要突破三大技術(shù)瓶頸：
1）神經(jīng)元的稀疏標(biāo)記；
2）全腦連續(xù)光學(xué)成像；
3）大規(guī)模神經(jīng)元追蹤與計(jì)算分析。
這相當(dāng)于從成千上萬(wàn)條道路中，給一條特定的道路畫上標(biāo)記，并一段一段精準(zhǔn)確定路線軌跡，最終繪制出道路的全貌。
此前，單神經(jīng)元三維重構(gòu)一直被國(guó)際科學(xué)界公認(rèn)為復(fù)雜而耗時(shí)的難題?！耙郧白畲笠?guī)模的單神經(jīng)元聯(lián)接圖譜研究也只繪制了不到2000個(gè)小鼠神經(jīng)元”。
然而，自滬、蘇、鄂三地的科研團(tuán)隊(duì)聯(lián)合攻關(guān)，先后突破了這三大技術(shù)瓶頸——
來(lái)自上海的徐寧龍研究組通過(guò)讓少數(shù)神經(jīng)元細(xì)胞表達(dá)專用熒光蛋白，點(diǎn)亮了神經(jīng)元“樹林”中的“那一棵樹”，實(shí)現(xiàn)了稀疏高亮標(biāo)記。
通常而言，稀疏與高亮是一對(duì)矛盾體。科學(xué)家們通過(guò)組合不同類型的病毒載體工具，并且調(diào)節(jié)稀釋比例，讓少數(shù)細(xì)胞獲得表達(dá)熒光蛋白需要的“開(kāi)關(guān)”，而轉(zhuǎn)染的熒光蛋白序列本身并不會(huì)被稀釋，從而巧妙地讓少數(shù)特定的神經(jīng)元變得足夠亮，這樣就可以利用光學(xué)顯微鏡看到整個(gè)神經(jīng)元的精細(xì)形態(tài)，包括樹突、軸突以及末梢的突起。
來(lái)自蘇州和武漢的龔輝團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的全腦連續(xù)顯微光學(xué)成像技術(shù)fMOST可以看清楚直徑只有頭發(fā)絲二百分之一大小的纖維，達(dá)到亞微米分辨率水平，并能連續(xù)1000小時(shí)精準(zhǔn)成像。
面對(duì)成像產(chǎn)生的太字節(jié)數(shù)據(jù)，嚴(yán)軍研究組從2015年開(kāi)始努力攻關(guān)，自主開(kāi)發(fā)了以Fast Neurite Tracer（FNT）為代表的神經(jīng)元追蹤及分析軟件，為研究模式動(dòng)物各腦區(qū)的神經(jīng)聯(lián)接圖譜建立了一套國(guó)際領(lǐng)先的研究方法和流程。
“從最初的7人到數(shù)百名大學(xué)生志愿者，參與了軟件的測(cè)試和分析流程建立。”嚴(yán)軍說(shuō)。
3項(xiàng)技術(shù)突破、3支科研團(tuán)隊(duì)合作，使得中國(guó)科學(xué)家有了挑戰(zhàn)小鼠介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜的底氣和勇氣。
通過(guò)這次研究，科學(xué)家們共獲得161個(gè)小鼠的全腦成像數(shù)據(jù)，并從中成功重構(gòu)出6357個(gè)前額葉單神經(jīng)元軸突形態(tài)。
“之前數(shù)年，全世界一共重建了3000多個(gè)單神經(jīng)元軸突分辨率的數(shù)據(jù)，我們這次重構(gòu)了6000多個(gè)，這是世界上最大的小鼠單細(xì)胞投射譜數(shù)據(jù)庫(kù)?！饼忀x說(shuō)。
NO.2
解析大腦功能
給人工智能帶來(lái)新啟迪
“腦聯(lián)接圖譜是理解大腦功能的基礎(chǔ)，我個(gè)人認(rèn)為此次研究成果對(duì)人工智能的啟發(fā)意義很大。”嚴(yán)軍表示。
在計(jì)算神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，一直有一個(gè)模型就是recurrent network（循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）。但是這個(gè)網(wǎng)絡(luò)是非常抽象的，并且缺乏真實(shí)腦網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。此番科學(xué)家們的工作實(shí)際上第一次展現(xiàn)了小鼠前額葉皮層中存在64類神經(jīng)元投射亞型，并且前額葉皮層內(nèi)部聯(lián)接存在模塊化結(jié)構(gòu)，為人工智能設(shè)計(jì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)提供了很多的啟示。
徐寧龍認(rèn)為：“此次研究揭示了前額葉這種廣泛的、自上而下的反饋結(jié)構(gòu)，在人工智能的網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)中基本上是缺失的。目前，大部分的人工智能深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)都是前饋型的，而且主要是逐級(jí)調(diào)節(jié)聯(lián)結(jié)強(qiáng)度，缺乏長(zhǎng)距離跨級(jí)反饋架構(gòu)。這種跨級(jí)反饋對(duì)于實(shí)現(xiàn)靈活抉擇和功能泛化是十分重要的，而現(xiàn)有的人工智能系統(tǒng)往往缺乏靈活、泛化的能力。因此，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)的前額葉全腦聯(lián)接圖譜，對(duì)于人工智能網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)的發(fā)展可能提供了重要的設(shè)計(jì)線索?！?/p>
“人工智能目前還沒(méi)有這種處理模式，這也是過(guò)去從未曾想到過(guò)的設(shè)計(jì)方式，或許可以為很多算法設(shè)計(jì)打開(kāi)一扇新的大門?！毙鞂廄堈f(shuō)。
中科院腦智中心學(xué)術(shù)主任蒲慕明院士指出：“腦智中心十幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室都在做功能研究，但腦功能研究缺乏的是結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。有了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，才能夠真正理解腦功能。所以，未來(lái)的研究方向是功能聯(lián)接圖譜?！?/span>
近年來(lái)，中國(guó)科學(xué)家借助人工智能等新興技術(shù)，深入開(kāi)展腦科學(xué)研究。來(lái)自上海的科學(xué)家此次成功繪就高分辨率大腦聯(lián)接圖譜，有望打開(kāi)更多通往生命科學(xué)“新世界”的大門，告訴我們奧妙神秘的心智究竟從何而來(lái)……
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