史美祺教授：從醫(yī)三十余年，免疫治療真正給晚期肺癌治療帶來了奇跡 | 沃續(xù)生命新章
“O”藥上市2周年，每個(gè)驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC患者都應(yīng)該有一次嘗試免疫治療的機(jī)會，否則他可能不知道錯(cuò)過了什么……史美祺教授
主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師，江蘇省腫瘤醫(yī)院/江蘇省腫瘤防治研究所腫瘤內(nèi)科肺癌亞專業(yè)。中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會腫瘤內(nèi)科分會常務(wù)委員、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO)非小細(xì)胞肺癌專家委員會委員、中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會委員、中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會內(nèi)科學(xué)組成員、中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會胸部腫瘤分會委員、泛長三角胸部腫瘤聯(lián)盟專業(yè)委員會副主席、江蘇省研究型醫(yī)院學(xué)會肺結(jié)節(jié)與肺癌MDT委員會副主任委員、江蘇省抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會常務(wù)委員、江蘇省康復(fù)醫(yī)學(xué)會呼吸康復(fù)專業(yè)委員會常務(wù)委員、江蘇省醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肺癌學(xué)組副組長、江蘇省醫(yī)學(xué)會腫瘤化療與生物治療分會肺癌學(xué)組成員、江蘇省醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會肺癌學(xué)組成員、南京醫(yī)學(xué)會結(jié)核與呼吸系疾病專科分會委員、東西部肺癌協(xié)作組織（E-WEST LC）科學(xué)委員、國際肺癌協(xié)會會員、ASCO會員。
史美祺教授回顧近四十年前走上醫(yī)學(xué)道路的初衷：“第一可以為人民服務(wù)，為患者服務(wù)；第二可以為家人、親朋服務(wù)；最后還可以照顧自己。”直到現(xiàn)在初心也沒有改變過，為了不讓慕名而來的患者失望，史美祺教授辦公室門前常常排著長長的咨詢隊(duì)伍。有時(shí)候一上午坐下來，連喝口水、去趟洗手間的時(shí)間都沒有，一抬眼已經(jīng)過了午飯的點(diǎn)。學(xué)醫(yī)確實(shí)非常辛苦，但是辛苦歸辛苦，真的學(xué)到了很多東西，寶貴的大學(xué)生涯一點(diǎn)都沒有浪費(fèi)，把醫(yī)學(xué)知識都裝進(jìn)自己的腦子里了。在實(shí)習(xí)期間有老師的言傳身教，他們的敬業(yè)精神也教育了我們。我們走上工作崗位之后，也是把所掌握的知識奉獻(xiàn)給病人，不斷地學(xué)習(xí)、不斷地提高，慢慢地對這個(gè)領(lǐng)域也越來越喜歡。
“在1985年到腫瘤醫(yī)院工作的時(shí)候，治療晚期腫瘤病人就三句話?！?/section>“當(dāng)時(shí)很多綜合醫(yī)院還沒有腫瘤科，其他醫(yī)院遇到惡性腫瘤患者的第一句話：‘去腫瘤醫(yī)院看看吧？’”來到腫瘤?？崎T診，第二句：“這個(gè)病人晚期了，治不好了。”第三句話：“回去吧，給他弄點(diǎn)好吃的吃，反正也沒辦法治療了?！?/section>
逐漸到化療時(shí)代，有些癌種治療有了起色，如淋巴瘤、乳腺癌等，從沒有辦法到了有一點(diǎn)點(diǎn)辦法，從延長2個(gè)月、4個(gè)月，到越來越久，但是晚期肺癌治療仍然沒有什么進(jìn)展，腫瘤科大夫們之間也有個(gè)流傳很廣的段子：“治晚期肺癌的大夫，沒有患者朋友，因?yàn)樯嫫谔?，還沒能成為朋友，患者就不在了?！?/section>晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）飛速發(fā)展的十多年近代腫瘤學(xué)內(nèi)科治療的發(fā)展歷程可以分為四大時(shí)期：細(xì)胞毒類藥物主導(dǎo)、個(gè)體化分子靶向治療興起和基因驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)治療、免疫治療的飛速發(fā)展。肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，NSCLC是肺癌中最為常見的組織學(xué)類型，靶向藥物最早在NSCLC取得突破性的進(jìn)展。“臥床一個(gè)多月不起的患者，怎么藥吃下去第二天就能走路了？”
當(dāng)時(shí)由于治療的經(jīng)驗(yàn)不足，大家一致的觀點(diǎn)認(rèn)為是‘回光返照’，趕快通知家里人吧。當(dāng)時(shí)的新藥也很難得，都是患者家屬通過各種途徑從國外買來的。
隨著一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)……越來越多的病人發(fā)生了奇跡般的效果，臨床醫(yī)生慢慢找到了規(guī)律，這些都是表皮生長因子受體（epidermal growthfactor receptor，EGFR）基因敏感突變的NSCLC患者。再后來靶向藥物迎來突飛猛進(jìn)的時(shí)代，很快有了一代、二代、三代EGFR-TKIs，有了間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑克唑替尼、塞瑞替尼等，ROS-1、C-MET等驅(qū)動(dòng)基因突變/融合相應(yīng)靶點(diǎn)的小分子抑制劑已成為這類患者的首選一線治療。這類患者經(jīng)過精準(zhǔn)靶向治療，都獲得了越來越長的生存。遺憾的是，驅(qū)動(dòng)基因陰性的NSCLC治療仍然很少有進(jìn)展。這是半數(shù)以上的肺癌患者群體??！
2014 年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)抗PD-1抗體納武利尤單抗（Nivolumab）用于晚期黑色素瘤治療以來，其適應(yīng)證已擴(kuò)展到十余種實(shí)體瘤。納武利尤單抗已經(jīng)是目前全球范圍內(nèi)使用最為廣泛的一類免疫檢查點(diǎn)抑制劑。2015年，免疫治療用于晚期NSCLC的臨床試驗(yàn)相繼來到中國，第一個(gè)臨床試驗(yàn)就是CheckMate-078研究。CheckMate-078是基于CheckMate-017/-057研究結(jié)果來設(shè)計(jì)的一項(xiàng)主要針對東方人群的臨床試驗(yàn)。江蘇省腫瘤醫(yī)院作為當(dāng)時(shí)參與入組的多家中心之一，入組了30例患者。這個(gè)結(jié)果奠定了納武利尤單抗成為中國患者二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案的地位。雖然我們中心以驚人的速度入組了30例患者，但臨床需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)未滿足！
史美祺教授回憶起一例用藥4年多，目前還在治療隨訪的一位患者。那是一例晚期4線治療后的NSCLC患者，每天靠嗎啡止痛艱難地活著。最初是奔著臨床研究入組找到省腫瘤醫(yī)院來的。但是經(jīng)過檢查，不符合臨床研究入組的條件，患者又不想放棄。在2016年前后，免疫治療藥物對絕大多數(shù)患者而言，還是遙不可及的奢侈品。
一方面來說，這個(gè)患者是幸運(yùn)的，他說至今走在街上，沒有人看出來他是一個(gè)曾經(jīng)接近疾病終末期的患者。最初幾經(jīng)周折去澳門買藥，除去交通、醫(yī)院診察等費(fèi)用，單是每支藥物的費(fèi)用就是7-8萬，從2016年開始用藥，百萬家產(chǎn)也所剩無幾。這位患者朋友每次隨訪見到史主任都開玩笑說：“遇見您，我的生命留下來了，但是，你把我從一個(gè)老板，變成了一位伙計(jì)?！?/section>2018 年 6 月 15 日，中國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)了納武利尤單抗在國內(nèi)上市，用于治療EGFR和ALK陰性、既往接受過含鉑方案化療疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者，無需進(jìn)行PD-L1檢測，正式開啟了中國的免疫元年。通過慈善援助方案（首輪買3次送3次，之后買3次送4次），中國患者以全球最低價(jià)，實(shí)現(xiàn)了免疫治療的可及性。CheckMate 017/057研究首個(gè)公布了肺癌免疫治療在III期臨床試驗(yàn)中的4年數(shù)據(jù)。相比傳統(tǒng)化療的5年生存率2.6%，納武利尤單抗二線治療NSCLC的5年生存率為13.4%， 是化療的5倍。2019年世界肺癌大會（WCLC）上公布了CheckMate 017/057研究5年的總生存（OS）結(jié)果：經(jīng)過5年隨訪，接受納武利尤單抗治療的患者有50例存活，接受多西他賽治療的患者只有9例。納武利尤單抗組和多西他賽組患者5年OS率分別為13.4％ vs 2.6％（HR 0.68，95％CI 0.59-0.78），顯示納武利尤單抗較多西他賽組顯著提高長期生存達(dá)5倍。在納武利尤單抗（19.7％）或多西他賽（11.2％）治療有效的患者中，32％接受納武利尤單抗治療的患者在治療5年時(shí)依舊應(yīng)答，而多西他賽治療組中已無應(yīng)答患者，兩組中位有效時(shí)間分別為19.9個(gè)月和5.6個(gè)月。該分析提示免疫治療一旦起效療效持久，患者生存預(yù)后更好。肺癌治療的目標(biāo)已經(jīng)由部分延長生命轉(zhuǎn)變?yōu)楦嗷颊唛L期生存。2019年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）會議上公布了一項(xiàng)迄今為止納武利尤單抗最大規(guī)模的匯總分析，納入了4項(xiàng)經(jīng)治晚期NSCLC患者接受納武利尤單抗治療的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究（CheckMate 003、CheckMate 063、CheckMate 017 和 CheckMate 057），患者人數(shù)超過1000人，最短隨訪時(shí)間為51.6個(gè)月，其中54%的患者在接受納武利尤單抗治療前接受過一線治療，9%的患者接受過≥4 線治療。匯總分析結(jié)果顯示，在所有接受納武利尤單抗注射液治療的患者中，有14%在4年后仍然存活。值得注意的是，在 PD-L1≥1%與<1%的患者群體中，4年OS率分別為19%與 11%，即無論P(yáng)D-L1表達(dá)情況，均能獲益。過去十多年肺癌治療領(lǐng)域發(fā)生了翻天覆地的變化，特別是以納武利尤單抗為首的免疫治療藥物上市以后。一個(gè)肺癌晚期患者，特別是驅(qū)動(dòng)基因陰性的NSCLC患者，如果你沒有給他一次免疫治療的機(jī)會，那這個(gè)病人很可能會失去很多。如果你給了他這個(gè)機(jī)會，雖然不是所有的患者都能獲益，但是一旦患者對免疫治療起效，那很可能這個(gè)獲益會是一年、兩年、三年、五年生存的延長。所以患者經(jīng)常會問我們：我用這個(gè)治療到底好在哪里？我能活多長時(shí)間？這些問題如果單純一對一地來跟他講，確實(shí)也很難說，因?yàn)槊總€(gè)患者都是有個(gè)體差異的，每個(gè)患者的腫瘤異質(zhì)性也不一樣。所以我們現(xiàn)有的診療水平還不能完全精準(zhǔn)地像驅(qū)動(dòng)基因陽性靶向治療一樣，可以非常明確地知道用了免疫治療一定是效果很好，而另外一個(gè)病人可能一定是效果不好。在很大程度上，只能用了才知道。但已有的臨床經(jīng)驗(yàn)告訴我們，一旦患者使用免疫治療后很快達(dá)到CR（完全緩解）、PR（部分緩解）這樣的療效，這些患者很大概率會長期從免疫治療獲益。回顧過往2年，納武利尤單抗已經(jīng)成為中國和全球大多數(shù)國家及地區(qū)NSCLC的二線治療標(biāo)準(zhǔn)，獲得了國內(nèi)外權(quán)威指南的一致推薦。未來期待納武利尤單抗能繼續(xù)探索其在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用潛力，不論是晚期還是早期階段的應(yīng)用，希望能夠給更多患者帶來獲益。對于肺癌免疫治療，未來可能還需要做到更加精準(zhǔn)，找到更好的標(biāo)志物來指引我們?nèi)ミx擇更適合的病人，讓更多的患者從免疫治療中獲益。另外，通過其他的治療模式，比如和化療的聯(lián)合、和抗血管生成靶向藥物聯(lián)合、跟放療等局部治療聯(lián)合，來達(dá)到延緩耐藥提高生存的目標(biāo)。OPD-OO-0701-200713-220713
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