辯《另一種解讀，給“精準(zhǔn)醫(yī)療”潑點(diǎn)冷水》
作者：周明 楊農(nóng)
中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院
肺/胃腸腫瘤內(nèi)科
前日，在《腫瘤資訊》讀到一篇針對時(shí)下熱點(diǎn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”的文章《另一種解讀，給“精準(zhǔn)醫(yī)療”潑點(diǎn)冷水》，作為在精準(zhǔn)醫(yī)療中走得較靠前的腫瘤醫(yī)生，讀此文后，我們有話如骨鯁在喉，不吐不快。
臨床一線醫(yī)生不必對“精準(zhǔn)醫(yī)療”的定義咬文嚼字，因?yàn)楫?dāng)我們熟練應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在臨床實(shí)踐中謹(jǐn)慎探索時(shí)，我們就是在踐行精準(zhǔn)醫(yī)療。
《另……》中提到，精準(zhǔn)醫(yī)療是給所有人在正確的時(shí)間用上正確的藥。我們認(rèn)為，這是精準(zhǔn)醫(yī)療的最終目標(biāo)，但不是開始。受制于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和藥物研發(fā)的滯后性，精準(zhǔn)醫(yī)療尚不能覆蓋所有人群，但精準(zhǔn)醫(yī)療最終是要覆蓋所有患者的。
在正確的時(shí)間用上正確的藥，講的是治療選擇策略，腫瘤治療進(jìn)展依賴于高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累。臨床工作中，指南范圍內(nèi)，我們熟練掌握并應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；指南盲區(qū)，我們依據(jù)疾病分子生物特征及藥物機(jī)理謹(jǐn)慎的探索，為每一例患者探索最合理的治療策略，就是精準(zhǔn)醫(yī)療的開始。
由于不能google，在pubmed上以”PrecisionMedicine”檢索一下，文章眾多，我們選擇了2015年賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長J.Larry Jameson在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的文章，Jameson認(rèn)為“精準(zhǔn)醫(yī)療定義為，靶向于患者建立在遺傳學(xué)、生物標(biāo)志物、表形以及社會心理等個(gè)體化需求之上的治療”。（Wedefine precision medicine as treatments targeted to the needs of individualpatients on the basis of genetic, biomarker, phenotypic or psychosocialcharacteristics that distinguish a patients with similar clinical presentations）這個(gè)觀點(diǎn)，我們作為一線腫瘤醫(yī)生，堅(jiān)信之，篤行之。
接下來，《另……》文作者的觀點(diǎn)漸行漸遠(yuǎn)，作為醫(yī)者，我們在此不談?wù)?，只談精?zhǔn)醫(yī)療到底準(zhǔn)不準(zhǔn)。
作者提到“如果用打靶來比喻精準(zhǔn)醫(yī)療，真正的精準(zhǔn)應(yīng)該是指哪打哪，而現(xiàn)在的所謂精準(zhǔn)醫(yī)療卻是打哪指哪”。此觀點(diǎn)，我們持不同的意見。真正的精準(zhǔn)醫(yī)療不僅指哪打哪，還打的準(zhǔn)，打的狠。討論精準(zhǔn)醫(yī)療前，我們要排除掉那些打著精準(zhǔn)醫(yī)療的大旗，但做著劃地圈錢事情的醫(yī)療活動(dòng)，包括一些被證實(shí)無效或療效極低的LAK、CIK等治療（這些治療由于療效、特異性低而被FDA否決）。但精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展需要時(shí)間，真正的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)從來都是不容易的。
腫瘤學(xué)是精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展最快的領(lǐng)域，基于分子病理診斷并選擇靶向藥物，最大的詮釋了精準(zhǔn)醫(yī)療的概念。尤其在非小細(xì)胞肺癌、慢粒白血病、胃腸道間質(zhì)瘤和乳腺癌等很多腫瘤治療領(lǐng)域，已經(jīng)有靶可打，有藥可用，且新靶、新藥層出不窮。
回顧靶向藥EGFR-TKI（表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑）在晚期非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展，可以看到它走了一大段彎路。早期研究并未明確獲益人群，經(jīng)過IPASS研究，發(fā)現(xiàn)“女性，不吸煙，腺癌，亞裔”的獲益更佳，伴隨分子病理診斷的發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家逐漸明確EGFR敏感突變可能是EGFR-TKI的療效預(yù)測因子；通過EURTAC、OPTIMAL等針對靶人群的前瞻性、陽性對照III期臨床研究后，特羅凱、易瑞沙一線治療EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)才得以建立并鞏固。這僅僅是開始，后續(xù)精準(zhǔn)醫(yī)療的問題，如TKI如何配合化療序貫治療、TKI耐藥突變的確定及藥物研發(fā)，均開展了大量的研究探索，為了讓患者獲益，實(shí)現(xiàn)“在正確的時(shí)間給患者用上正確的藥”，企業(yè)和臨床醫(yī)生發(fā)起了大量研究。TKI的耐藥機(jī)制被逐漸揭開，針對T790M、MET擴(kuò)增等機(jī)制的藥物療效逐漸被確認(rèn)，很快進(jìn)入臨床。由此可見，在臨床實(shí)踐中，要做到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，太不容易，但是再難我們也取得了長足的進(jìn)步！
此外，從基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用需要時(shí)間，轉(zhuǎn)化的工作包括靶點(diǎn)的探索、靶點(diǎn)在人群中的驗(yàn)證、藥物的研發(fā)、臨床研究開展等，FDA約有一半的藥物在沒有開展三期臨床研究或者在三期臨床研究后宣告流產(chǎn)，這花掉的不僅是真金白銀，還有大量時(shí)間。
值得欣慰的是，我們正沿著正確的方向前進(jìn)。分子靶向、免疫靶向治療進(jìn)展迅速，未來的臨床研究將向著更加精準(zhǔn)的方向設(shè)計(jì)，basket、umbrella等研究設(shè)計(jì)模式更加適合突變率較低的驅(qū)動(dòng)基因，未來更多靶向藥物將在一期研究中納入潛在獲益人群，而沒有藥物作用靶點(diǎn)的患者絕不可接受到無意義的治療。
《另…...》文作者認(rèn)為的“今天的“精準(zhǔn)醫(yī)療”所能做的不是真正的去提高療效，而最多只是能降低一些副作用。因?yàn)槭轻槍ΜF(xiàn)有藥物的精準(zhǔn)治療，藥已經(jīng)研發(fā)出來了，彈已出膛了，所以談精準(zhǔn)，也就是打哪指哪了”。此觀點(diǎn)我們反對，精準(zhǔn)醫(yī)療就是要指哪打哪！作用機(jī)制不明確、沒有明確療效預(yù)測因子的治療，不是真正的精準(zhǔn)醫(yī)療。在很多腫瘤治療中，我們已經(jīng)做到了指哪打哪。如克唑替尼治療ALK+非小細(xì)胞肺癌，利妥昔單抗治療CD20+淋巴瘤，伊馬替尼治療BCR-ABL融合的慢粒白血病和C-kit突變的GIST，曲妥珠單抗治療HER-2過表達(dá)的乳腺癌，不勝枚舉。
《另…...》文作者肯定診斷對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要性，這一點(diǎn)我們非常贊同，但不同意后續(xù)的觀點(diǎn)。作者認(rèn)為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的診斷精髓是鑒別診斷，作為一線腫瘤醫(yī)生，我們認(rèn)為應(yīng)該是分子病理診斷，而且應(yīng)當(dāng)在疾病變化過程中尋機(jī)連續(xù)進(jìn)行分子病檢。液體活檢、CTC、ctDNA-digital-PCR等技術(shù)的完善將幫助臨床醫(yī)生實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的二次分子病理診斷，探索可能的耐藥機(jī)制和靶點(diǎn)，以達(dá)到正確的時(shí)間使用正確的藥物。
至于作者提到的病因診斷，可能作者并沒有深入的了解臨床工作。目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)大部分疾病都難以進(jìn)行精確的病因診斷，尤其在腫瘤學(xué)領(lǐng)域。這并不是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)準(zhǔn)不準(zhǔn)的問題，而是限于目前疾病的復(fù)發(fā)性和科學(xué)研究發(fā)展的限制。我們通過大量的文獻(xiàn)閱讀，仍會難以明確某種腫瘤的亞型或個(gè)例的發(fā)病原因，但可以確定的是，腫瘤是一種環(huán)境-遺傳高度相關(guān)的疾病，并且腫瘤個(gè)體之間、同一個(gè)個(gè)體內(nèi)的不同腫瘤細(xì)胞之間，存在極強(qiáng)的異質(zhì)性，這不僅使得腫瘤的病因難以解釋，也使得治療變得異常困難，我們難以用同一種治療方法消滅所有的腫瘤細(xì)胞。
基因組學(xué)可以告訴科學(xué)家個(gè)體是否存在腫瘤易感基因，并預(yù)測罹患某些腫瘤的可能性。例如，BRCA1、BRCA2等基因和乳腺癌發(fā)病的高相關(guān)性，TP53、PTEN基因突變和眾多實(shí)體瘤的相關(guān)性。但由于遺傳-環(huán)境因素的復(fù)雜性，具有易感基因的患者未必發(fā)生腫瘤，而吸煙的患者也可能不得肺癌。環(huán)境致癌物、表觀遺傳學(xué)等研究領(lǐng)域?qū)⒑湍[瘤基因組學(xué)共同揭開腫瘤的病因機(jī)制，基因組學(xué)計(jì)劃后我們不能透徹的研究疾病，是因?yàn)槲覀儾荒芡耆斫饣蚪M學(xué)的所有信息，除了編碼基因，還有非編碼基因的調(diào)控、表觀遺傳學(xué)等因素影響疾病的發(fā)生發(fā)展，遺傳學(xué)密碼是我們最重要的內(nèi)在因素，因此我更加認(rèn)定基因組學(xué)“圖紙”的重要性，在未來，不僅要看“基因圖紙”，還要正確的解讀“基因圖紙”的真正信息，不僅要看得懂“圖紙”，還要看的見“圖紙”外的風(fēng)景，明確基因和環(huán)境間的相互作用。
精準(zhǔn)醫(yī)療是一種治療理念，同個(gè)體化醫(yī)學(xué)的概念相近，發(fā)展精準(zhǔn)醫(yī)療永遠(yuǎn)是為了患者的獲益。在現(xiàn)在，小分子TKI、單抗等靶向藥物已經(jīng)做到“指哪打哪”，CAR-T（融合抗原受體T細(xì)胞）作為新的治療，從誕生就攜帶著精準(zhǔn)醫(yī)療的理念特點(diǎn)，但猶如EGFR-TKI、ALK-TKI的探索道路一樣，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)仍有許多待解答的問題。隨著基因組學(xué)、表觀遺傳學(xué)、分子病理、藥物研發(fā)等相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展，我們將逐步完善精準(zhǔn)醫(yī)療，為患者謀取最大獲益。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，不是到得太早，而是來得太晚；不是炒得太熱，而是熱得太慢！
（更多腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)熱點(diǎn)問題，未完待續(xù)，歡迎參與交流）
作者簡介
周明：醫(yī)學(xué)博士、腫瘤內(nèi)科醫(yī)師
楊農(nóng)：主任醫(yī)師、碩導(dǎo)、科主任
團(tuán)隊(duì)專注于肺癌、胃腸腫瘤的規(guī)范化診療、分子靶向治療及最新抗癌藥物臨床研究，在肺癌精準(zhǔn)靶向治療、胃腸腫瘤靶向治療上積累大量成功案例，尤其對疑難病例、化療耐藥、靶向藥耐藥病例有非常豐富的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。建有中南地區(qū)最大的肺癌分子靶向治療患者群。
（圖：楊農(nóng) 主任）
回復(fù)：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)
看韓健先生的《另一種解讀，給“精準(zhǔn)醫(yī)療”潑點(diǎn)冷水！》
