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禁食（Fasting）這種操作，相信關(guān)心醫(yī)學(xué)和健康話題的朋友們，這幾年或多或少都有所耳聞，而花樣百出的各種禁食方法對(duì)健康的獲益，尤其是在減肥降脂、延緩衰老方面的作用，也一遍一遍被各路研究所證實(shí)。
那么在對(duì)抗人類健康最大的敵人之一——癌癥的戰(zhàn)場(chǎng)上，禁食能不能發(fā)揮作用呢？按說(shuō)癌細(xì)胞以瘋狂掠奪營(yíng)養(yǎng)著稱，禁食相當(dāng)于來(lái)了個(gè)“兵糧寸斷”；但癌癥患者的營(yíng)養(yǎng)供給，又對(duì)身體狀況和正?？鼓[瘤治療的執(zhí)行有不小的影響。
所以把禁食用來(lái)防癌抗癌，要特別講究方式方法，還要盡量選擇患者較能依從的方案。以周期性/間歇性禁食的模式，來(lái)模擬連續(xù)禁食相應(yīng)生理變化的“模擬禁食飲食”（Fasting Mimicking Diets, FMD），就因更好的耐受性而受到青睞。
近期在《細(xì)胞》出版社旗下的Trends in Cancer期刊上，三位來(lái)自美國(guó)和意大利的專家就共同撰文，從營(yíng)養(yǎng)成分對(duì)防癌和抗癌的意義出發(fā)，全面總結(jié)了禁食和模擬禁食飲食的相關(guān)基礎(chǔ)研究和臨床探索進(jìn)展。這次“以饗讀者”的，可不能多吃~
論文首頁(yè)截圖
防癌抗癌的“營(yíng)養(yǎng)干預(yù)”手段簡(jiǎn)要回顧
癌細(xì)胞的一系列典型生物學(xué)行為，例如高速增殖、抑癌基因失活、侵犯鄰近組織和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，都與攝取葡萄糖和氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)高度相關(guān)，因此對(duì)癌癥代謝特征的研究進(jìn)入21世紀(jì)后迅速增多，這也是各種營(yíng)養(yǎng)干預(yù)手段的理論依據(jù)。
既然禁食或熱量限制能夠改變正常細(xì)胞，理論上就也能改變癌細(xì)胞，不過(guò)從臨床研究來(lái)看，傳統(tǒng)的長(zhǎng)期熱量限制對(duì)癌癥患者獲益有限，而且往往會(huì)導(dǎo)致患者的疲乏、免疫力下降、傷口愈合延遲，乃至加劇惡病質(zhì)等問(wèn)題。以壓低體內(nèi)葡萄糖水平為目標(biāo)的極低卡路里飲食，也未能在臨床前和臨床研究中得到可靠的結(jié)果。
相比之下，禁食和FMD的執(zhí)行往往更順利，例如目前的FMD臨床研究，大多采用在3-5天內(nèi)供給較低熱量（第1天800-1100大卡，第2-5天200-600大卡）的方案，且營(yíng)養(yǎng)由低蛋白、低碳水化合物和高脂肪提供，這讓癌癥患者接受起來(lái)并不太難。
禁食和模擬禁食飲食可能的“防癌”機(jī)制
在小鼠等動(dòng)物身上開(kāi)展的研究顯示，禁食和模擬禁食飲食延緩衰老、延長(zhǎng)生存的同時(shí)，也能夠降低癌癥發(fā)病率，這可能與應(yīng)激抵抗和修復(fù)通路激活、損傷和功能異常細(xì)胞被清除等機(jī)制啟動(dòng)有關(guān)，也可能是胰島素、血糖等指標(biāo)下降，下調(diào)了許多與癌癥發(fā)生發(fā)展有關(guān)的胞內(nèi)信號(hào)通路活性[2]。
目前認(rèn)為，禁食和FMD可能通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素及胰島素生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）等分子的水平，從兩方面參與防癌，其一是營(yíng)造缺乏營(yíng)養(yǎng)的環(huán)境，減少普通細(xì)胞DNA損傷，并使癌細(xì)胞和癌前細(xì)胞為此代償性加劇糖酵解，使自由基增多而死亡；其二則是增強(qiáng)免疫系統(tǒng)和化療、放療等治療手段對(duì)癌細(xì)胞/癌前細(xì)胞的殺傷力。
正常細(xì)胞如果遭遇缺乏葡萄糖、營(yíng)養(yǎng)稀缺的環(huán)境改變，就會(huì)下調(diào)Akt、mTOR和RAS信號(hào)通路活性，同時(shí)上調(diào)FOXO、NRF-2等細(xì)胞保護(hù)因子的表達(dá)，并激活抑癌基因p53，進(jìn)入細(xì)胞周期停滯狀態(tài)，不再進(jìn)行分裂；但癌細(xì)胞的關(guān)鍵基因突變使其無(wú)法激活這種應(yīng)變機(jī)制，且禁食和FMD還會(huì)使癌細(xì)胞對(duì)化療/放療更敏感。
禁食和FMD防癌抗癌的可能作用機(jī)制
禁食和FMD潛在的機(jī)制優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)初步開(kāi)始轉(zhuǎn)化到臨床實(shí)際獲益：例如此前有臨床研究顯示，清水禁食（Water-Only Fasting，即患者僅能飲水）能夠減少化療導(dǎo)致的正常細(xì)胞DNA損傷，并改善乳腺癌化療期間患者的生活質(zhì)量[3]，但一般人都不容易做到清水禁食，更何況是癌癥患者呢。
而同樣是對(duì)乳腺癌患者，FMD在一項(xiàng)臨床II期研究中配合新輔助化療時(shí)，不僅執(zhí)行起來(lái)相當(dāng)順利，且與患者更可能達(dá)到影像學(xué)/病理學(xué)緩解顯著相關(guān)[4]，因此目前已有許多針對(duì)不同瘤種的臨床研究，深入探索禁食和FMD的防癌抗癌價(jià)值。
禁食和FMD參與防癌/抗癌的研究現(xiàn)狀
乳腺癌
已有多項(xiàng)臨床前研究顯示，FMD能與乳腺癌治療中常用的內(nèi)分泌療法、CDK4/6抑制劑和化療產(chǎn)生協(xié)同增效性，其中在2020年登上《自然》的一項(xiàng)標(biāo)志性研究就顯示，F(xiàn)MD與內(nèi)分泌療法（氟維司群、他莫昔芬）和CDK4/6抑制劑的協(xié)同增效，正是通過(guò)下調(diào)胰島素、瘦素（Leptin）和IGF-1水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的[5]。
FMD與內(nèi)分泌治療和CDK4/6抑制劑可有效協(xié)同
結(jié)腸癌
對(duì)最為常見(jiàn)的KRAS突變陽(yáng)性結(jié)腸癌，禁食可以誘導(dǎo)“反向Warburg”效應(yīng)，即下調(diào)癌細(xì)胞糖酵解水平、增加化療敏感性；還有研究讓FMD與大劑量維生素C和化療配合使用，F(xiàn)MD能增強(qiáng)另外二者的細(xì)胞毒性，實(shí)現(xiàn)低毒殺傷癌細(xì)胞[6]。
肺癌
斷食和FMD與化療、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類靶向藥，乃至當(dāng)下炙手可熱的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，都可能存在協(xié)同增效性，有研究顯示3天短周期的斷食，就能通過(guò)增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答，顯著改善PD-1抑制劑對(duì)小鼠體內(nèi)肺癌的殺傷效果，而這同樣與斷食和FMD抑制IGF-1信號(hào)通路有關(guān)[7]。
其它瘤種
針對(duì)黑色素瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病和腎癌等瘤種，也有學(xué)者采用禁食、FMD或長(zhǎng)期熱量限制等方法，報(bào)告了一定的防癌抗癌作用，特別值得一提的是有臨床研究顯示，5例治療難度極大的患者（含胰腺癌、小細(xì)胞肺癌等）接受極低熱量FMD（300-600大卡），并配合標(biāo)準(zhǔn)抗癌治療，實(shí)現(xiàn)了超長(zhǎng)期的完全緩解[8]。
總結(jié)
目前對(duì)禁食和FMD防癌抗癌作用的研究，仍以臨床前機(jī)制探索為主，臨床研究也多是小樣本的初步探索，但禁食和FMD已經(jīng)在許多瘤種中，與形形色色的抗癌療法表現(xiàn)出協(xié)同作用，早期臨床研究也表現(xiàn)出較好的可行性和安全性，期待大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究，能盡早為禁食和FMD的應(yīng)用提供關(guān)鍵證據(jù)，并且探索禁食和FMD與標(biāo)準(zhǔn)抗癌治療聯(lián)合使用的最優(yōu)模式。
參考文獻(xiàn)：
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[3]Riedinger C J, Kimball K J, Kilgore L C, et al. Water only fasting and its effect on chemotherapy administration in gynecologic malignancies[J]. Gynecologic Oncology, 2020, 159(3): 799-803.
[4]de Groot S, Lugtenberg R T, Cohen D, et al. Fasting mimicking diet as an adjunct to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer in the multicentre randomized phase 2 DIRECT trial[J]. Nature Communications, 2020, 11: 3083.
[5]Caffa I, Spagnolo V, Vernieri C, et al. Fasting-mimicking diet and hormone therapy induce breast cancer regression[J]. Nature, 2020, 583(7817): 620-624.
[6]Di Tano M, Raucci F, Vernieri C, et al. Synergistic effect of fasting-mimicking diet and vitamin C against KRAS mutated cancers[J]. Nature Communications, 2020, 11: 2332.
[7]Ajona D, Ortiz-Espinosa S, Lozano T, et al. Short-term starvation reduces IGF-1 levels to sensitize lung tumors to PD-1 immune checkpoint blockade[J]. Nature Cancer, 2020, 1(1): 75-85.
[8]Ligorio F, Fucà G, Provenzano L, et al. Exceptional tumour responses to fasting-mimicking diet combined with standard anticancer therapies: A sub-analysis of the NCT03340935 trial[J]. European Journal of Cancer, 2022, 172: 300-310.
本文作者丨譚碩
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