引言 — 2型糖尿病患者的初始治療包括著重飲食、增加身體活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)、減輕體重的生活方式改變，并盡可能通過(guò)咨詢注冊(cè)營(yíng)養(yǎng)師和糖尿病自我管理教育來(lái)強(qiáng)化這些改變。大多數(shù)患者可用二甲雙胍單藥治療，而出現(xiàn)分解代謝特征的患者初始治療需使用胰島素，分解代謝特征是指血糖非常高(如，A1C>9%)時(shí)出現(xiàn)的多尿、煩渴、體重減輕[1]。從大多數(shù)2型糖尿病患者的自然病程來(lái)看，血糖濃度都會(huì)隨時(shí)間逐漸升高。

本文將總結(jié)2型糖尿病初始單藥治療和長(zhǎng)期藥物治療失敗后如何控制高血糖。其他專題將詳細(xì)討論初始治療方案的選擇和糖尿病管理中的其他治療問(wèn)題，例如監(jiān)測(cè)頻率和微血管及大血管并發(fā)癥的評(píng)估。(參見(jiàn) “成人2型糖尿病患者高血糖的初始治療”和 “非妊娠糖尿病成人患者的一般醫(yī)療管理概述”)

加用第2種藥物的指征 — 對(duì)于大多數(shù)患者，若二甲雙胍加生活方式干預(yù)后3個(gè)月內(nèi)未達(dá)到個(gè)體化的血糖治療目標(biāo)，我們會(huì)加用第2種藥物。這與美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association, ADA)的指南及歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(European Association for the Study of Diabetes, EASD)的高血糖內(nèi)科治療共識(shí)指南一致(圖 1)[1-3]。

2型糖尿病患者的A1C目標(biāo)因人而異，需權(quán)衡微血管并發(fā)癥減少的獲益與添加治療的不良反應(yīng)和費(fèi)用。大多數(shù)較年輕、無(wú)明確并發(fā)癥的患者，A1C目標(biāo)值應(yīng)＜7%(53mmol/mol)(計(jì)算器 1)，前提是達(dá)到此目標(biāo)不會(huì)引起顯著低血糖、其他副作用或過(guò)度用藥負(fù)擔(dān)(由于用藥復(fù)雜或費(fèi)用而限制依從性)。老年、有合并癥或期望壽命有限的成人，A1C目標(biāo)值可以放寬到8%(64mmol/mol)、8.5%(69mmol/mol)甚至更高，因?yàn)閺?qiáng)化治療獲益的可能性較小，而且藥物還有副作用[4]。血糖目標(biāo)詳見(jiàn)其他專題。(參見(jiàn) “2型糖尿病的血糖控制與血管并發(fā)癥”，關(guān)于'選擇血糖控制目標(biāo)’一節(jié))

為了使A1C＜7%，血糖目標(biāo)設(shè)定一般如下，但略高于此通常也可接受[5,6]：

●空腹血糖80-130mg/dL(4.4-7.2mmol/L)

●餐后血糖(餐后90-120分鐘)＜180mg/dL(10mmol/L)

口服藥物治療獲得良好的初始療效后，每年有5%-10%的患者無(wú)法維持A1C的目標(biāo)水平(＜7%)(圖 2)[7-9]。英國(guó)前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS)的分析發(fā)現(xiàn)，在基于臨床特征初診后單藥治療的患者中，50%在3年后需要加用第2種藥物，75%到9年時(shí)需要加用藥物才能使空腹血糖＜108mg/dL(6mmol/L)、平均HbA1C值<7%[10]。尚不清楚經(jīng)篩查發(fā)現(xiàn)的真正新發(fā)糖尿病患者是否也有類似的情況。

加重高血糖的因素包括：

●對(duì)飲食、運(yùn)動(dòng)或藥物方案的依從性下降。

●體重增加。

●并發(fā)疾病。

●使用可增加胰島素抵抗、干擾胰島素釋放或增加肝臟葡萄糖生成的藥物，尤其是糖皮質(zhì)激素、非典型抗精神病藥和免疫抑制劑(表 1)[11]。

●基礎(chǔ)糖尿病病程進(jìn)展，包括胰島素分泌減少和胰島素抵抗增強(qiáng)(如，體重增加)。

●未確診的1型糖尿病伴胰島β細(xì)胞漸進(jìn)性破壞，有時(shí)也稱為“成人晚發(fā)性自身免疫性糖尿病”(latent autoimmune diabetes in adults, LADA)。(參見(jiàn) “糖尿病分類與遺傳性糖尿病綜合征”，關(guān)于'成人晚發(fā)性自身免疫性糖尿病’一節(jié))

●患者的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)可能沒(méi)有經(jīng)常對(duì)治療方案進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整或者根本沒(méi)有調(diào)整過(guò)(“治療惰性”)[12-15]。一項(xiàng)納入7200多例2型糖尿病患者的人群研究顯示，由于沒(méi)有或未及時(shí)調(diào)整藥物治療以改善血糖管理，許多患者的A1C持續(xù)多年高于理想值[12]。相比標(biāo)準(zhǔn)治療，遵守治療流程(按規(guī)定時(shí)間調(diào)整治療)并采用計(jì)算機(jī)輔助決策工具或許能更有效地改善A1C[14,16,17]。

我們的方法 — 如果初始生活方式干預(yù)+二甲雙胍治療的血糖管理效果惡化，可以選擇加用第2種口服或注射藥物(包括胰島素)或改用胰島素(表 2)。

我們的下述方法與美國(guó)和歐洲指南大體一致[1,2,18]。指南強(qiáng)調(diào)了個(gè)性化選擇降糖藥物的重要性，既要考慮重要合并癥，包括心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)、心力衰竭(heart failure, HF)、糖尿病腎病(diabetic kidney disease, DKD)、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、減重需求，也要考慮患者自身因素，包括患者意愿、需求、價(jià)值觀和治療成本。我們也贊同WHO指南，指南認(rèn)為磺酰脲類長(zhǎng)期使用安全、價(jià)格便宜且非常有效，尤其是如下所述用法時(shí)，配合患者教育和劑量調(diào)整以盡量減小副作用[19]。首選短效磺酰脲類以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

下述藥物的選擇依據(jù)是血糖達(dá)標(biāo)的臨床試驗(yàn)證據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)，但目前缺乏高質(zhì)量、長(zhǎng)期、頭對(duì)頭藥物對(duì)比試驗(yàn)，尤其是缺乏采用臨床重要健康結(jié)局(心血管事件、死亡)的試驗(yàn)。

一篇網(wǎng)狀meta分析通過(guò)296項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)估了特定含二甲雙胍聯(lián)合方案對(duì)A1C、死亡率及血管結(jié)局的影響，結(jié)果顯示二甲雙胍聯(lián)合胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1, GLP-1)受體激動(dòng)劑、預(yù)混胰島素、基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素、基礎(chǔ)胰島素或餐時(shí)胰島素時(shí)，A1C降幅最大(A1C降幅范圍從餐時(shí)胰島素的-0.67個(gè)百分點(diǎn)，到皮下給予司美格魯肽的-1.33個(gè)百分點(diǎn))[20]。對(duì)于心血管風(fēng)險(xiǎn)較低者，所有治療的血管結(jié)局都與安慰劑相似。對(duì)于心血管風(fēng)險(xiǎn)較高者，與安慰劑相比，口服司美格魯肽、恩格列凈和利拉魯肽均降低了全因死亡率和心血管死亡率(OR 0.5-0.87)。總體而言，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2)抑制劑可減少心衰住院和腎病進(jìn)展。

其他meta分析表明，相比二甲雙胍單藥治療，含二甲雙胍的聯(lián)合治療使A1C水平多下降約1個(gè)百分點(diǎn)[21,22]。大多數(shù)聯(lián)合治療降低A1C的效果相似。有中等質(zhì)量證據(jù)表明，二甲雙胍+GLP-1受體激動(dòng)劑降低A1C水平的效果優(yōu)于二甲雙胍+二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4, DPP-4)抑制劑[21]。正如預(yù)期，使用噻唑烷二酮類、磺酰脲類和胰島素使患者體重增加，而二甲雙胍、GLP-1受體激動(dòng)劑、SGLT2抑制劑和DPP-4抑制劑使患者體重減輕或無(wú)變化?；酋ｋ孱愐鸬牡脱前l(fā)生率較高。

二甲雙胍和所有口服藥物的復(fù)方片劑現(xiàn)有多種劑量規(guī)格。對(duì)于使用這些特定劑量可較好控制血糖的患者，復(fù)方片劑可減少服藥數(shù)量，具有便利性。但若患者需要改變其中一種藥物的劑量而另一種不變，則固定劑量復(fù)方制劑不適用。另外，品牌復(fù)方制劑的費(fèi)用遠(yuǎn)高于分別使用各成分的仿制藥。

單藥治療失敗 — 如果初始口服單藥治療后血糖管理惡化，有多類藥物可與二甲雙胍聯(lián)用，若患者禁用或無(wú)法耐受二甲雙胍，這些藥物也可相互聯(lián)用。

由于二甲雙胍安全性很好，普遍耐受良好，有助于穩(wěn)定體重，可減少第2種藥物的所需劑量，并且價(jià)格便宜，所以我們繼續(xù)使用該藥，并按需加用其他藥物(圖 1)。對(duì)于禁用或不耐受二甲雙胍的患者，我們用其他藥物替代二甲雙胍[1,2]。所有降糖藥都各有優(yōu)缺點(diǎn)，副作用差異很大(表 2)。尚無(wú)仿制藥的新藥都相對(duì)較貴。

如果患者使用二甲雙胍期間(2000mg/d或更低的最大耐受劑量)仍有高血糖，應(yīng)根據(jù)療效、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、合并癥、對(duì)體重的影響、副作用和花費(fèi)來(lái)個(gè)體化選擇第2種藥物。

A1C＞9%(74.9mmol/mol)或持續(xù)存在高血糖癥狀 — 建議第2種藥物選擇胰島素或GLP-1受體激動(dòng)劑，因?yàn)檫@兩種藥物的降糖效果最佳(流程圖 1)[20]。這種情況下，我們通常不使用SGLT2抑制劑，因?yàn)槠浣堤切Ч^差[23,24]且可能加重多尿引起的癥狀。

胰島素往往有效，胰島素缺乏性、分解代謝性糖尿病(如多尿、煩渴、體重減輕)首選胰島素(參見(jiàn)下文'胰島素治療的啟動(dòng)與強(qiáng)化’)。即使無(wú)分解代謝癥狀，A1C明顯升高后，在二甲雙胍基礎(chǔ)上歷來(lái)也是首選加用基礎(chǔ)胰島素，但排除1型糖尿病后也可選擇GLP-1受體激動(dòng)劑作為基礎(chǔ)胰島素的有效替代品。尤其對(duì)于明確存在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的患者，如果經(jīng)證實(shí)有心血管獲益的特定GLP-1受體激動(dòng)劑(利拉魯肽、司美格魯肽或度拉糖肽)可以達(dá)到期望的血糖目標(biāo)，則可首選這些藥物。GLP-1受體激動(dòng)劑的胃腸道副作用、禁忌證及費(fèi)用可能限制其使用。(參見(jiàn) “基于胰高血糖素樣肽1的療法在2型糖尿病治療中的應(yīng)用”，關(guān)于'心血管效應(yīng)’一節(jié)和 “基于胰高血糖素樣肽1的療法在2型糖尿病治療中的應(yīng)用”，關(guān)于'不良反應(yīng)’一節(jié))

●胰島素–雖然中性低精蛋白鋅(neutral protamine Hagedorn, NPH)胰島素常在睡前用作口服降糖藥物治療的補(bǔ)充，但更長(zhǎng)效的胰島素類似物[如甘精胰島素(一日1次)、地特胰島素(一日1次或2次)、德谷胰島素(一日1次)]與口服藥物聯(lián)用也可有效降低A1C水平，而且引起的夜間低血糖可能略少，具體取決于用法用量和血糖目標(biāo)，不過(guò)總體低血糖和重度低血糖無(wú)顯著差異，主要缺點(diǎn)是費(fèi)用更高。相關(guān)數(shù)據(jù)詳見(jiàn)其他專題。(參見(jiàn) “2型糖尿病的胰島素治療”，關(guān)于'基礎(chǔ)胰島素的選擇’一節(jié))

二甲雙胍+胰島素聯(lián)合治療的部分依據(jù)是：患者可以在保留口服藥物便利性和二甲雙胍潛在體重獲益的同時(shí)，最大限度地降低胰島素的總需求量，從而最大限度地減少高胰島素血癥程度[25]。然而，評(píng)估該聯(lián)合治療有臨床意義結(jié)局的試驗(yàn)很少，例如心血管死亡或全因死亡[26]。

幾項(xiàng)試驗(yàn)和一篇meta分析顯示，二甲雙胍+胰島素聯(lián)合治療的血糖管理效果與胰島素單藥治療或磺酰脲類+胰島素聯(lián)合治療相當(dāng)或更好，而胰島素劑量更低，體重增加減少(圖 3)[26-29]。UKPDS研究發(fā)現(xiàn)，與一日2次胰島素注射或胰島素+磺酰脲類相比，胰島素+二甲雙胍聯(lián)合治療導(dǎo)致的體重增加明顯更少[30]。這與其他觀察結(jié)果一致，即單用二甲雙胍通常不會(huì)引起體重增加[8]。一般不建議選擇胰島素+磺酰脲類聯(lián)合治療，因?yàn)槠渥饔脵C(jī)制都是提供更多胰島素，一般只要略微增加胰島素劑量就可達(dá)到相同的降糖效果。

●GLP-1受體激動(dòng)劑–在此血糖閾值時(shí)，選擇皮下注射GLP-1受體激動(dòng)劑而非基礎(chǔ)胰島素(作為二甲雙胍的輔助治療)的支持性數(shù)據(jù)具有以下局限性：多數(shù)研究未進(jìn)行直接比較，也并非只納入A1C水平較高者。此外，在部分試驗(yàn)中，往往沒(méi)有參照說(shuō)明書(shū)和常規(guī)臨床實(shí)踐對(duì)胰島素進(jìn)行調(diào)整[31,32]。盡管如此，皮下注射強(qiáng)效GLP-1受體激動(dòng)劑似乎至少與基礎(chǔ)胰島素等效[33,34]。

GLP-1受體激動(dòng)劑常作為二甲雙胍+另一種口服降糖藥基礎(chǔ)上添加的第3種藥物，已與基礎(chǔ)胰島素+二甲雙胍比較。其中大多數(shù)試驗(yàn)顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑達(dá)到的血糖管理效果至少與加用基礎(chǔ)胰島素相當(dāng)，還有體重減輕的益處，而基礎(chǔ)胰島素常引起體重增加。一項(xiàng)為期26周的試驗(yàn)納入了A1C高達(dá)11%的患者(平均A1C為8.3%)，發(fā)現(xiàn)利拉魯肽組的A1C降幅比甘精胰島素組更大(分別為-1.33個(gè)百分點(diǎn) vs -1.09個(gè)百分點(diǎn))，體重減輕1.8kg，而甘精胰島素組體重增加1.6kg[31]。這些試驗(yàn)及評(píng)估二甲雙胍、GLP-1受體激動(dòng)劑和胰島素的試驗(yàn)詳見(jiàn)其他專題。(參見(jiàn) “基于胰高血糖素樣肽1的療法在2型糖尿病治療中的應(yīng)用”)

A1C≤9% — 應(yīng)結(jié)合高血糖程度、合并癥及患者意愿分析利弊，與患者共同選擇第2種藥物。

合并心血管或腎臟病 — 合并ASCVD、心衰或白蛋白尿DKD的患者，可在二甲雙胍的基礎(chǔ)上添加有心臟或腎臟保護(hù)作用的降糖藥(流程圖 2)。

例如：

●ASCVD–如果主要合并癥是ASCVD，尤其是A1C較高或希望減重的患者，一般多選擇利拉魯肽、皮下注射司美格魯肽或度拉糖肽。有心血管保護(hù)作用的SGLT2抑制劑(恩格列凈或卡格列凈)是很好的替代藥物。(參見(jiàn) “基于胰高血糖素樣肽1的療法在2型糖尿病治療中的應(yīng)用”，關(guān)于'心血管效應(yīng)’一節(jié))

●心衰和/或DKD–如果主要合并癥為心衰或DKD[白蛋白尿＞200mg/d、25mL/(min·1.73m²)＜eGFR＜60mL/(min·1.73m²)]，可給予小劑量SGLT2抑制劑(恩格列凈、卡格列凈或達(dá)格列凈)。若eGFR不斷下降，使用SGLT2抑制劑主要是為了減緩DKD進(jìn)展。若eGFR＜30-45mL/(min·1.73m²)，則不推薦啟用SGLT2抑制劑來(lái)治療高血糖，各藥的說(shuō)明書(shū)規(guī)定略有差異。但在eGFR低于此閾值的患者中，使用SGLT2抑制劑也有心臟和腎臟獲益。(參見(jiàn) “成人射血分?jǐn)?shù)下降型心力衰竭的二線藥物治療”，關(guān)于'SGLT2抑制劑’一節(jié)和 “糖尿病腎病的治療”，關(guān)于'2型糖尿?。浩渌I臟保護(hù)療法’一節(jié))

暫無(wú)隨機(jī)試驗(yàn)直接比較GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT2抑制劑的心血管結(jié)局，以上方案的依據(jù)主要來(lái)自以下結(jié)論：

●相比安慰劑，GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽、皮下注射司美格魯肽和度拉糖肽均可改善ASCVD和腎臟結(jié)局，包括降低心血管死亡率和總死亡率[35-42]。(參見(jiàn) “基于胰高血糖素樣肽1的療法在2型糖尿病治療中的應(yīng)用”，關(guān)于'心血管效應(yīng)’一節(jié))

●相比安慰劑，SGLT2抑制劑恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈也可改善心腎結(jié)局，尤其是減少心衰住院、降低腎病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，降低心血管死亡率和總死亡率[35,41-47]。(參見(jiàn) “鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑治療2型糖尿病患者的高血糖”，關(guān)于'心血管作用’一節(jié))

●這些心血管結(jié)局試驗(yàn)中，大多數(shù)受試者合并明確CVD或DKD伴重度白蛋白尿，因此具有加用上述藥物的一線適應(yīng)證。CVD風(fēng)險(xiǎn)高但無(wú)既往CVD事件的患者可能獲益，但數(shù)據(jù)顯示綜合利弊結(jié)果的支持力度不足[41]。同樣，不伴尿白蛋白顯著升高的患者也有一定獲益，但伴有尿白蛋白顯著升高的患者中絕對(duì)獲益更大。

●一項(xiàng)人群隊(duì)列研究納入370,000多例2型糖尿病患者，評(píng)估在基線糖尿病治療基礎(chǔ)上加用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑的CVD獲益是否有差異。結(jié)果顯示，無(wú)論患者有無(wú)CVD，與GLP-1受體激動(dòng)劑相比，SGLT2抑制劑均可降低心衰住院率(在有CVD史的患者中率差為-4.97/1000人年，95%CI -6.55至-3.39)[48]。另一主要結(jié)局是因心肌梗死或腦卒中住院的復(fù)合結(jié)局，SGLT2抑制劑組有CVD史的患者有小幅獲益(率差為-2.47/1000人年，95%CI -4.45至-0.50)。在無(wú)CVD史的患者中，這兩類藥物的CVD結(jié)局無(wú)差異。

●盡管觀察性研究[48]和網(wǎng)狀meta分析[35]顯示SGLT2抑制劑略微改善ASCVD結(jié)局，但在GLP-1激動(dòng)劑司美格魯肽[36]和度拉糖肽[39]的心血管結(jié)局試驗(yàn)中也觀察到腦卒中結(jié)局改善以及總體糖尿病管理效果改善，因此，我們及其他很多專家都認(rèn)為GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)無(wú)HF和DKD的患者優(yōu)于SGLT2抑制劑[49]。

應(yīng)注意，SGLT2抑制劑的降糖效果隨eGFR下降而減弱，尤其是eGFR＜45mL/(min·1.73m²)時(shí)，此時(shí)可選擇或加用其他藥物以使血糖達(dá)標(biāo)。GLP-1受體激動(dòng)劑的降糖效果不受腎功能影響，故可作為替代藥物。研究表明GLP-1受體激動(dòng)劑還可減慢eGFR下降速度、防止白蛋白尿惡化，但其效果不如SGLT2抑制劑。GLP-1受體激動(dòng)劑應(yīng)該緩慢調(diào)整劑量，同時(shí)監(jiān)測(cè)消化道副作用，以免誘發(fā)脫水和急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)。(參見(jiàn) “鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑治療2型糖尿病患者的高血糖”和 “基于胰高血糖素樣肽1的療法在2型糖尿病治療中的應(yīng)用”，關(guān)于'微血管結(jié)局’一節(jié))

以下患者不宜使用SGLT2抑制劑，以免增加以下各事件的風(fēng)險(xiǎn)：頻繁發(fā)生泌尿生殖道酵母菌感染或細(xì)菌性泌尿道感染；骨密度低、跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)高；存在足部潰瘍；有糖尿病酮癥酸中毒的易感因素，如胰腺功能不全、毒品/酒精使用障礙。手術(shù)、結(jié)腸鏡檢查準(zhǔn)備和經(jīng)口攝食不足的患者應(yīng)暫停使用SGLT2抑制劑，以防糖尿病酮癥酸中毒。(參見(jiàn) “鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑治療2型糖尿病患者的高血糖”，關(guān)于'禁忌證及注意事項(xiàng)’一節(jié))

eGFR＜30mL/(min·1.73m²)的未透析CKD患者的高血糖治療詳見(jiàn)其他專題。通常，我們認(rèn)為較高的血糖目標(biāo)也可接受，若需用藥則首選一種短效低劑量的磺酰脲類(如格列吡嗪)、瑞格列奈或利格列汀，或者謹(jǐn)慎使用GLP-1受體激動(dòng)劑或胰島素。(參見(jiàn) “2型糖尿病合并透析前慢性腎臟病或終末期腎病患者的高血糖管理”，關(guān)于'治療’一節(jié)和 “磺酰脲類和格列奈類藥物治療2型糖尿病”，關(guān)于'在慢性腎臟病中的應(yīng)用’一節(jié)和 “磺酰脲類和格列奈類藥物治療2型糖尿病”，關(guān)于'格列奈類藥物的臨床應(yīng)用’一節(jié))

沒(méi)有明確的心血管或腎臟疾病 — GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT2抑制劑的心血管益處在無(wú)ASCVD及無(wú)ASCVD高危因素的患者中尚未得到證實(shí)，而且很重要的是，在心血管風(fēng)險(xiǎn)較低的患者中也未到證實(shí)。如果患者沒(méi)有明確的ASCVD或腎臟病，并且在二甲雙胍治療期間(2000mg/d或更低的最大耐受劑量)仍有高血糖，應(yīng)根據(jù)療效、合并癥、意愿及成本選擇另一種降糖藥(流程圖 2)。例如：

●成本負(fù)擔(dān)–如果擔(dān)心成本，第2種藥物可以選擇磺酰脲類，因其成本低、有效、普及且有長(zhǎng)期追蹤記錄，包括能夠降低微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。但其缺點(diǎn)是可能導(dǎo)致低血險(xiǎn)和輕微體重增加?；酋ｋ孱愃幬锿ㄟ^(guò)調(diào)整劑量可安全有效地使用，即使是有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的人群也如此，但更需加以注意。我們首選短效的磺酰脲類或不易引起低血糖的磺酰脲類(如格列吡嗪或格列美脲)，因?yàn)殚L(zhǎng)效的格列本脲更易引起低血糖，尤其是患者年邁或虛弱時(shí)。此外，有高質(zhì)量數(shù)據(jù)證明這些磺酰脲類藥物的心血管安全性。(參見(jiàn) “磺酰脲類和格列奈類藥物治療2型糖尿病”，關(guān)于'心血管作用’一節(jié))

磺酰脲類與其他口服藥物聯(lián)用的降糖效果在一項(xiàng)meta分析中得到了證實(shí)；該分析納入了評(píng)估磺酰脲類與其他口服藥物(主要是二甲雙胍或噻唑烷二酮類)聯(lián)用的試驗(yàn)[50]。與安慰劑相比，在糖尿病口服治療中加入磺酰脲類使A1C降低了1.62個(gè)百分點(diǎn)。磺酰脲類藥物的臨床應(yīng)用、副作用及其心血管安全性問(wèn)題詳見(jiàn)其他專題。(參見(jiàn) “磺酰脲類和格列奈類藥物治療2型糖尿病”)

●低血糖風(fēng)險(xiǎn)–如果不想發(fā)生低血糖，可以選擇GLP-1受體激動(dòng)劑、SGLT2抑制劑、DPP-4抑制劑，甚至是吡格列酮，因?yàn)檫@些藥物不易引起低血糖。

●體重問(wèn)題–如果非常想要減輕體重，第2種藥物可以選擇促進(jìn)減重的藥物(如，GLP-1受體激動(dòng)劑或SGLT2抑制劑)或不影響體重的藥物(如，DPP-4抑制劑)。SGLT2抑制劑與體重輕微降低有關(guān)。這兩類藥物，與持續(xù)飲食調(diào)整相結(jié)合時(shí)，減重效果都更強(qiáng)。

●非酒精性脂肪性肝炎–所有可減輕體重的藥物對(duì)這類患者都有益。對(duì)于經(jīng)活檢證實(shí)NASH的糖尿病患者，吡格列酮可改善纖維化以及炎癥和脂肪變性。雖然相關(guān)研究較少，但利拉魯肽似乎可改善NASH的肝活檢證據(jù)。SGLT2抑制劑也在研究中。(參見(jiàn) “成人非酒精性脂肪性肝病的治療”，關(guān)于'有糖尿病的NASH患者’一節(jié))

必須權(quán)衡這些藥物的潛在益處與不良反應(yīng)。特別強(qiáng)調(diào)的是，吡格列酮因其不良反應(yīng)而一般不作為首選藥物，包括體重增加的風(fēng)險(xiǎn)升高、體液潴留、心衰、骨折，甚至可能增加膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。該藥可能有助于治療有重度胰島素抵抗、NASH(或非酒精性脂肪性肝病)、骨折風(fēng)險(xiǎn)較低的特定患者。只使用15-30mg而不使用45mg(最大劑量)，可盡量減少吡格列酮的不良反應(yīng)。(參見(jiàn) “成人非酒精性脂肪性肝病的治療”，關(guān)于'有糖尿病的NASH患者’一節(jié)和 “噻唑烷二酮類藥物用于治療2型糖尿病”，關(guān)于'安全性’一節(jié)和 “基于胰高血糖素樣肽1的療法在2型糖尿病治療中的應(yīng)用”，關(guān)于'不良反應(yīng)’一節(jié))

比較其他聯(lián)合治療方案的試驗(yàn)詳見(jiàn)其他專題。(參見(jiàn) “基于胰高血糖素樣肽1的療法在2型糖尿病治療中的應(yīng)用”，關(guān)于'降糖效果’一節(jié)和 “二肽基肽酶4抑制劑治療2型糖尿病”，關(guān)于'降糖有效性’一節(jié)和 “鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑治療2型糖尿病患者的高血糖”，關(guān)于'降糖效果’一節(jié))

二聯(lián)藥物治療失敗 — 如果二聯(lián)治療的血糖管理效果惡化，可選擇：

●(啟用或強(qiáng)化)胰島素–可去除磺酰脲類或其他相對(duì)較弱的口服藥物(如DPP-4抑制劑)來(lái)簡(jiǎn)化治療方案

●兩種口服藥物和一種GLP-1受體激動(dòng)劑，但不應(yīng)將DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)用[51]

●一種口服藥物(通常是二甲雙胍)、基礎(chǔ)胰島素和一種GLP-1受體激動(dòng)劑

●多種三藥口服治療方案，例如，二甲雙胍+短效磺酰脲類+SGLT2抑制劑或DPP-4抑制劑；許多其他組合方案也可以，但是同樣不應(yīng)將DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)用[51]

雖然指南建議聯(lián)用SGLT2抑制劑與GLP-1受體激動(dòng)劑[1]，但我們很少采用這種方案，因?yàn)闀簾o(wú)數(shù)據(jù)表明這可額外改善心腎功能，反而還會(huì)加重患者負(fù)擔(dān)(包括花費(fèi)、多藥治療、不良反應(yīng))。但若患者兼有這兩類藥物的強(qiáng)適應(yīng)證(如，2型糖尿病、肥胖、A1C＞9%和重度白蛋白尿)，也可聯(lián)用。

與上述單藥治療失敗的患者一樣，應(yīng)根據(jù)療效、血糖目標(biāo)、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、患者的基礎(chǔ)合并癥、對(duì)體重的影響、副作用和費(fèi)用，來(lái)個(gè)體化選擇添加治療。(參見(jiàn)上文'單藥治療失敗’)

●對(duì)于大多數(shù)通過(guò)初始聯(lián)合治療未達(dá)目標(biāo)A1C的患者，我們建議啟用或強(qiáng)化胰島素治療或者啟用GLP-1受體激動(dòng)劑(參見(jiàn)下文'胰島素治療的啟動(dòng)與強(qiáng)化’)。當(dāng)使用磺酰脲類+二甲雙胍的患者開(kāi)始胰島素治療時(shí)，通常應(yīng)停用磺酰脲類，繼續(xù)使用二甲雙胍。使用DPP-4抑制劑的患者若要開(kāi)始使用GLP-1受體激動(dòng)劑，則應(yīng)停用DPP-4抑制劑。

●對(duì)于有心腎合并癥的適當(dāng)患者，應(yīng)在方案中加用GLP-1受體激動(dòng)劑或SGLT2抑制劑。添加這些藥物后，胰島素劑量需求可能急劇下降，因此必須開(kāi)展患者宣教和短期密切隨訪，根據(jù)隨訪結(jié)果調(diào)整胰島素劑量，以降低發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)。(參見(jiàn) “基于胰高血糖素樣肽1的療法在2型糖尿病治療中的應(yīng)用”，關(guān)于'心血管效應(yīng)’一節(jié)和 “鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑治療2型糖尿病患者的高血糖”，關(guān)于'心血管作用’一節(jié))

一篇隨機(jī)試驗(yàn)meta分析評(píng)估了二聯(lián)治療效果欠佳(主要為二甲雙胍+磺酰脲類、二甲雙胍+噻唑烷二酮類)的患者加用第3種藥物的效果，發(fā)現(xiàn)三藥聯(lián)用能更大程度地降低A1C[52]。持續(xù)52-54周的試驗(yàn)顯示，在二甲雙胍和磺酰脲類中添加噻唑烷二酮類、GLP-1受體激動(dòng)劑或SGLT2抑制劑降低A1C的程度相似。但是，這些試驗(yàn)并未直接將三線藥物進(jìn)行相互比較。

若口服2種藥物未能充分控制血糖，改用胰島素可能比加用第三種口服或注射藥物成本更低，這取決于選擇哪種胰島素和哪種口服或注射藥物。

胰島素治療的啟動(dòng)與強(qiáng)化 — 如果決定在2型糖尿病患者的口服降糖治療中添加胰島素，則合理的初始方案是每日睡前給予1次NPH胰島素或地特胰島素，或每日早晨或睡前給予1次甘精胰島素或德谷胰島素[1]。加用胰島素后，二甲雙胍、GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑和SGLT2抑制劑可以繼續(xù)使用，而磺酰脲類和吡格列酮通常停用，原因是可能出現(xiàn)不良反應(yīng)以及療效不如其他聯(lián)合方案[2]?；颊邞?yīng)在正確的時(shí)間測(cè)量血糖，通常每日測(cè)量1-2次，具體取決于胰島素類型和給藥時(shí)機(jī)。例如，如果睡前使用NPH胰島素，應(yīng)根據(jù)空腹血糖調(diào)整劑量。在調(diào)整胰島素劑量期間、日?；顒?dòng)變化(旅行、飲食或運(yùn)動(dòng))或因急癥而需要調(diào)整胰島素期間，自我監(jiān)測(cè)應(yīng)更頻繁?；A(chǔ)(長(zhǎng)效)胰島素劑量可每3-4日調(diào)整1次，直到空腹血糖達(dá)標(biāo)。一旦胰島素治療方案穩(wěn)定，即可降低血糖監(jiān)測(cè)頻率。(參見(jiàn) “2型糖尿病的胰島素治療”，關(guān)于'調(diào)整劑量’一節(jié))

若調(diào)整基礎(chǔ)胰島素后血糖管理仍欠佳，應(yīng)檢查飲食和運(yùn)動(dòng)。下一步措施可能包括：量最大的一餐(主餐)前加用速效胰島素(然后根據(jù)需要，在2餐或3餐前加用)，加用GLP-1受體激動(dòng)劑，或改用預(yù)混胰島素一日2次(圖 4)?，F(xiàn)有幾種基礎(chǔ)/餐時(shí)胰島素或基礎(chǔ)胰島素/GLP-1受體激動(dòng)劑的預(yù)混復(fù)方制劑。(參見(jiàn) “2型糖尿病的胰島素治療”，關(guān)于'設(shè)計(jì)胰島素方案’一節(jié)和 “糖尿病胰島素治療的一般原則”和 “基于胰高血糖素樣肽1的療法在2型糖尿病治療中的應(yīng)用”)

胰島素缺乏的2型糖尿病患者可能需要每日多次注射(multiple daily injection, MDI；與1型糖尿病相似)的強(qiáng)化胰島素方案。接受MDI或有胰島素缺乏的2型糖尿病患者可能受益于更常用于1型糖尿病的裝置，例如胰島素泵或連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)儀。(參見(jiàn) “Continuous subcutaneous insulin infusion (insulin pump)”和 “非妊娠糖尿病成人患者管理中的血糖監(jiān)測(cè)”，關(guān)于'CGM系統(tǒng)’一節(jié))

與單用口服藥物或基礎(chǔ)胰島素方案相比，MDI可提高血清胰島素濃度，改善血糖管理[8]。2型糖尿病MDI可能需要應(yīng)用大劑量的胰島素來(lái)克服胰島素抵抗，可引起顯著的體重增加(一項(xiàng)研究顯示，平均增加8.7kg)[25]。有全身型肥胖或中心型超重、常伴非酒精性脂肪性肝病的2型糖尿病患者，通常需要每日65-100U或更高的胰島素劑量。盡管每日胰島素總劑量可能較高，但每千克體重的胰島素劑量并不算高。每日胰島素劑量需求高的患者可考慮使用濃縮胰島素，例如U-300甘精胰島素或U-500普通胰島素。濃縮胰島素制劑以較小量注射即可給予更強(qiáng)效的胰島素，對(duì)患者而言更加方便，有助于改善胰島素吸收。(參見(jiàn) “糖尿病胰島素治療的一般原則”，關(guān)于'U-500普通胰島素’一節(jié)和 “糖尿病胰島素治療的一般原則”，關(guān)于'基礎(chǔ)胰島素類似物’一節(jié))

盡管濃縮胰島素?？捎行Ч芾硌?，但大劑量胰島素引起的肥胖加重會(huì)導(dǎo)致胰島素需求量越來(lái)越高，因而可能重新考慮添加胰島素助減劑(如GLP-1受體激動(dòng)劑或噻唑烷二酮類)或減肥手術(shù)。(參見(jiàn)下文'減肥手術(shù)’和 “2型糖尿病的營(yíng)養(yǎng)意見(jiàn)”)

心血管和其他結(jié)局 — 在2008年美國(guó)FDA發(fā)布新指導(dǎo)意見(jiàn)后的10年，獲批的降糖藥需在大型試驗(yàn)中評(píng)估CVD安全性。這些CVD安全性研究絕大多數(shù)采用安慰劑對(duì)照，受試者全部或大多數(shù)已有CVD或CVD高風(fēng)險(xiǎn)，僅占2型糖尿病人群的一小部分。在未診斷出CVD或ASCVD風(fēng)險(xiǎn)高的患者中，不同降糖藥的遠(yuǎn)期利弊比較尚不清楚。因此，上述試驗(yàn)結(jié)果最適用于與受試者情況相似的患者，而非所有2型糖尿病患者[3,53]。其中一些藥物與二甲雙胍聯(lián)用對(duì)心血管有益，但尚未在心血管風(fēng)險(xiǎn)低至中等、未用過(guò)藥物的患者中評(píng)估這種益處。

糖尿病治療藥物對(duì)心血管的影響(如有相關(guān)數(shù)據(jù))詳見(jiàn)其他專題。(參見(jiàn) “二甲雙胍治療成人2型糖尿病”，關(guān)于'心血管作用’一節(jié)和 “磺酰脲類和格列奈類藥物治療2型糖尿病”，關(guān)于'心血管作用’一節(jié)和 “基于胰高血糖素樣肽1的療法在2型糖尿病治療中的應(yīng)用”，關(guān)于'心血管效應(yīng)’一節(jié)和 “噻唑烷二酮類藥物用于治療2型糖尿病”，關(guān)于'心血管影響’一節(jié)和 “二肽基肽酶4抑制劑治療2型糖尿病”，關(guān)于'心血管影響’一節(jié)和 “鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑治療2型糖尿病患者的高血糖”，關(guān)于'心血管作用’一節(jié)和 “2型糖尿病的胰島素治療”，關(guān)于'心血管效應(yīng)’一節(jié))

通常不推薦的藥物

●α-葡萄糖苷酶抑制劑–因有胃腸道副作用，該類藥物的耐受性差且不會(huì)隨時(shí)間減弱，所以阿卡波糖和米格列醇一般不作為二線或三線藥物[2,54]。與其他任何形式的治療聯(lián)用時(shí)，這些藥物可輕微降低A1C值(降低0.5-1個(gè)百分點(diǎn))[55,56]。它們主要通過(guò)降低餐后血糖濃度而起效，但由于腸胃氣脹和其他胃腸道副作用，耐受性可能較差。不過(guò)，如果以低劑量(餐前25mg)開(kāi)始并緩慢增加劑量，則可能對(duì)遵循高碳水化合物飲食的患者有效。(參見(jiàn) “α-葡萄糖苷酶抑制劑在糖尿病治療中的應(yīng)用”)

●普蘭林肽–普蘭林肽(pramlintide)是人工合成的人胰淀素類似物，該藥一日3次皮下注射，在1型和2型糖尿病患者中可減緩胃排空，抑制餐后血糖升高，還能輕微降低A1C。普蘭林肽僅獲批用于同時(shí)使用餐時(shí)胰島素的患者，因此一般不用于2型糖尿病患者。該藥也常有消化道副作用。(參見(jiàn) “胰淀素類似物治療糖尿病”)

●吸入型胰島素–吸入型速效胰島素獲批后曾短暫在市，但2007年因商業(yè)原因退市。美國(guó)FDA在2014年批準(zhǔn)了另一種吸入型胰島素制劑。吸入型胰島素能使血清胰島素濃度快速上升，這類似于皮下注射速效胰島素后，比皮下注射普通胰島素后起效更快。該藥旨在管理餐后血糖。吸入型胰島素可能在每次吸入時(shí)引起短暫咳嗽，因此需要肺部監(jiān)測(cè)。該藥很少用于2型糖尿病患者。(參見(jiàn) “吸入型胰島素治療糖尿病”)

●考來(lái)維侖–考來(lái)維侖(colesevelam)是膽汁酸螯合劑，可降低原發(fā)性高膽固醇血癥患者的LDL-C(參見(jiàn) “除他汀類和PCSK9抑制劑以外的降LDL-C藥物”，關(guān)于'膽酸螯合劑’一節(jié))?？紒?lái)維侖改善血糖的作用機(jī)制不詳[57]。其中一種可能的機(jī)制是膽汁酸螯合劑能作用于胃腸道，減少葡萄糖的吸收。

一篇meta分析納入了5項(xiàng)短期(16-26周)試驗(yàn)，受試者均為口服藥物或胰島素治療后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者；結(jié)果顯示，與加用安慰劑相比，加用考來(lái)維侖后A1C水平略有降低(均數(shù)差值0.5個(gè)百分點(diǎn)，95%CI -0.6至-0.4)[58]。該meta分析因各項(xiàng)試驗(yàn)較高或未知的偏倚風(fēng)險(xiǎn)而受限。

考來(lái)維侖的副作用包括便秘、惡心和消化不良。與降低LDL膽固醇的作用相反，考來(lái)維侖可使甘油三酯的濃度升高約20%[59,60]，尚不清楚其臨床意義。(參見(jiàn) “脂蛋白分類、代謝及在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用”，關(guān)于'apo C-Ⅲ’一節(jié))

鑒于考來(lái)維侖的降糖效果弱、成本高昂且臨床經(jīng)驗(yàn)有限，一般不推薦用于改善2型糖尿病患者的血糖管理。

●溴隱亭–溴隱亭是麥角衍生物、多巴胺受體激動(dòng)劑，20多年來(lái)用于治療高催乳素血癥和帕金森病。(參見(jiàn) “高催乳素血癥的治療”，關(guān)于'多巴胺激動(dòng)劑概述’一節(jié)和 “帕金森病的藥物治療”)

美國(guó)FDA已批準(zhǔn)一種溴隱亭速釋劑用于2型糖尿病的治療[61]。在2型糖尿病患者中開(kāi)展的短期臨床試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，溴隱亭(劑量最高達(dá)4.8mg/d)作為單藥治療或磺酰脲類的輔助治療在降低A1C水平方面療效甚微(均數(shù)差值0.4-0.5個(gè)百分點(diǎn))[61,62]。常見(jiàn)的副作用包括惡心、嘔吐、頭暈和頭痛[63]。尚不清楚其降糖機(jī)制。

鑒于溴隱亭的降糖作用較小、胃腸道副作用的發(fā)生率非常高，并且有其他更有效的藥物可供選擇，我們不推薦將其用于2型糖尿病的治療。

減肥手術(shù) — 有研究顯示，肥胖的2型糖尿病患者通過(guò)減肥手術(shù)大幅持續(xù)減重后，很大一部分患者的糖尿病緩解。對(duì)于滿足以下條件的適合手術(shù)的患者，也可選擇通過(guò)減肥手術(shù)來(lái)治療2型糖尿病[64,65]：

●BMI≥40kg/m²(亞裔美國(guó)人，BMI≥37.5kg/m²)

●BMI介于35-39.9kg/m²(亞裔為32.5-37.4kg/m²)，且改變生活方式+最佳藥物治療不能充分管理高血糖

若2型糖尿病患者的BMI介于30-34.9kg/m²，且最佳藥物治療未能充分管理高血糖，尤其是合并其他肥胖相關(guān)問(wèn)題，也可選擇手術(shù)治療。(參見(jiàn) “成人2型糖尿病患者高血糖的初始治療”，關(guān)于'糖尿病教育’一節(jié)和 “減肥手術(shù)治療肥胖：適應(yīng)證及術(shù)前準(zhǔn)備”，關(guān)于'適應(yīng)證’一節(jié))

越來(lái)越多的非盲試驗(yàn)比較了減肥手術(shù)與內(nèi)科治療對(duì)2型糖尿病的作用(參見(jiàn) “減肥手術(shù)的療效”，關(guān)于'糖尿病’一節(jié))。一篇meta分析納入了多項(xiàng)比較減肥手術(shù)與內(nèi)科治療/改變生活方式對(duì)2型糖尿病作用的試驗(yàn)；結(jié)果顯示，就減輕體重和改善血糖控制而言，手術(shù)比內(nèi)科治療/改變生活方式更有效(A1C中位降幅為2個(gè)百分點(diǎn) vs 0.5個(gè)百分點(diǎn))[64]。一項(xiàng)前瞻性觀察性研究納入316例2型糖尿病患者，這些患者曾參加一項(xiàng)比較手術(shù)與藥物/生活方式干預(yù)的試驗(yàn)。結(jié)果顯示，3年時(shí)兩組的糖尿病緩解率(不用藥A1C≤6.5%達(dá)3個(gè)月)分別為37.5%和2.6%[66]。

盡管觀察性資料表明微血管和大血管結(jié)局改善[67-69]，但尚無(wú)長(zhǎng)期、高質(zhì)量研究(隨機(jī)試驗(yàn))評(píng)估微血管和大血管并發(fā)癥的改善。此外，糖尿病會(huì)逐漸復(fù)發(fā)，最初獲得糖尿病緩解的患者中有35%-50%會(huì)復(fù)發(fā)[65,70]。糖尿病緩解通常定義為在未使用降糖藥物的情況下葡萄糖代謝指標(biāo)恢復(fù)正常[A1C＜6.5%，空腹血糖＜100mg/dL(5.6mmol/L)]，且至少持續(xù)1年[71]。盡管如此，與藥物治療相比，減肥手術(shù)更能大幅、顯著改善血糖，大多數(shù)患者的術(shù)后血糖管理明顯改善可持續(xù)至少5-15年。

手術(shù)治療盡管有明顯的代謝效果，但仍然存在以下?lián)鷳n：急性術(shù)后并發(fā)癥，包括需要再次手術(shù)和再次住院治療，以及罕見(jiàn)但可能嚴(yán)重的不良事件；減重效果維持的長(zhǎng)期成功率[64,72,73]；以及在糖尿病病程很長(zhǎng)的患者中或由不同手術(shù)團(tuán)隊(duì)實(shí)施手術(shù)時(shí)這些結(jié)果的可重復(fù)性[74]。減肥手術(shù)后2-3年內(nèi)通常會(huì)發(fā)生一定程度的體重反彈，不同的減肥手術(shù)可達(dá)到不同程度的減重效果和相應(yīng)的降糖效果。減肥手術(shù)的內(nèi)容詳見(jiàn)其他專題。(參見(jiàn) “重度肥胖的減肥手術(shù)治療介紹”和 “減肥手術(shù)治療肥胖：適應(yīng)證及術(shù)前準(zhǔn)備”和 “減肥手術(shù)：圍術(shù)期并發(fā)癥和死亡”)

學(xué)會(huì)指南鏈接 — 部分國(guó)家及地區(qū)的學(xué)會(huì)指南和政府指南的鏈接參見(jiàn)其他專題。(參見(jiàn) “學(xué)會(huì)指南鏈接：成人糖尿病”和 “Society guideline links: Diabetes mellitus in children”)

患者教育 — UpToDate提供兩種類型的患者教育資料：“基礎(chǔ)篇”和“高級(jí)篇”?；A(chǔ)篇通俗易懂，相當(dāng)于5-6年級(jí)閱讀水平(美國(guó))，可以解答關(guān)于某種疾病患者可能想了解的4-5個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題；基礎(chǔ)篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡(jiǎn)短易讀資料的患者。高級(jí)篇篇幅較長(zhǎng)，內(nèi)容更深入詳盡；相當(dāng)于10-12年級(jí)閱讀水平(美國(guó))，適合想深入了解并且能接受一些醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)的患者。

以下是與此專題相關(guān)的患者教育資料。我們建議您以打印或電子郵件的方式給予患者。(您也可以通過(guò)檢索“患者教育”和關(guān)鍵詞找到更多相關(guān)專題內(nèi)容。)

●基礎(chǔ)篇(參見(jiàn) “患者教育：2型糖尿病(基礎(chǔ)篇)”和 “患者教育：2型糖尿病的治療(基礎(chǔ)篇)”)

●高級(jí)篇(參見(jiàn) “Patient education: Type 2 diabetes: Overview (Beyond the Basics)”和 “Patient education: Type 2 diabetes: Treatment (Beyond the Basics)”和 “Patient education: Blood glucose monitoring in diabetes (Beyond the Basics)”和 “Patient education: Preventing complications from diabetes (Beyond the Basics)”)

總結(jié)與推薦

●加用第2種藥物的指征–如果二甲雙胍+生活方式干預(yù)不能達(dá)到個(gè)性化血糖管理目標(biāo)，一般推薦加用第2種藥物(Grade 1B)。該決定基于A1C檢測(cè)結(jié)果(計(jì)算器 1)，在初始治療后通常每3-6個(gè)月檢測(cè)1次A1C。生活方式干預(yù)+口服藥物治療最初有效，但大多數(shù)患者在隨后3-5年間無(wú)法維持A1C達(dá)標(biāo)。(參見(jiàn)上文'加用第2種藥物的指征’)

●單藥治療失敗–如果初始口服治療不能使血糖達(dá)標(biāo)，現(xiàn)有多類藥物可與二甲雙胍聯(lián)用，包括：胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動(dòng)劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑、短效磺酰脲類(如格列吡嗪、格列美脲)、瑞格列奈(若初始治療未選擇磺酰脲類)、胰島素、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑和吡格列酮(圖 1)。這些藥物各有優(yōu)劣(表 2)。(參見(jiàn)上文'單藥治療失敗’)

●A1C＞9%–若A1C＞9%(74.9mmol/mol)，建議加用胰島素或GLP-1受體激動(dòng)劑(Grade 2B)。這兩類藥物的降糖效果最佳(流程圖 1)。(參見(jiàn)上文'A1C＞9%(74.9mmol/mol)或持續(xù)存在高血糖癥狀’)

·分解代謝癥狀–若糖尿病患者有多尿、煩渴、體重減輕等分解代謝特征，或難以區(qū)分1型與2型糖尿病，胰島素始終是有效、首選藥物。

·有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)–這些患者多選擇某些具有心血管保護(hù)作用的GLP-1受體激動(dòng)劑，包括利拉魯肽、皮下注射司美格魯肽、度拉糖肽，但前提是能夠使血糖達(dá)標(biāo)。

·無(wú)分解代謝癥狀或ASCVD疾病–如果體重減輕很重要，這些患者多選擇GLP-1受體激動(dòng)劑，但消化道副作用、禁忌證和成本可能影響其使用。

●A1C≤9%–如果A1C≤9%，應(yīng)根據(jù)療效、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、合并癥、對(duì)體重的影響、副作用和成本來(lái)個(gè)性化選擇第2種藥物。(參見(jiàn)上文'沒(méi)有明確的心血管或腎臟疾病’)

·心血管和/或腎臟合并癥–若有心腎合并癥且在二甲雙胍治療期間仍有高血糖，推薦加用有心腎保護(hù)作用的GLP-1受體激動(dòng)劑(利拉魯肽、皮下注射司美格魯肽、度拉糖肽)或SGLT2抑制劑(恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈)(Grade 1B)。應(yīng)結(jié)合高血糖程度、合并癥及患者意愿分析利弊，與患者共同選擇第2種藥物(流程圖 2)。(參見(jiàn)上文'合并心血管或腎臟病’)

在評(píng)估心血管和腎臟結(jié)局的試驗(yàn)中，受試者大多有確診的心血管疾病(CVD)或糖尿病腎病(DKD)伴尿白蛋白顯著升高，因此這些是使用一種上述藥物的主要適應(yīng)證。CVD風(fēng)險(xiǎn)高但無(wú)既往CVD事件的患者可能獲益，但相關(guān)數(shù)據(jù)支持力度不足。同樣，不伴尿白蛋白顯著升高的患者也有一定獲益，但伴有尿白蛋白顯著升高的患者中絕對(duì)獲益更大。

·無(wú)ASCVD、心衰或DKD–若患者沒(méi)有明確的心腎疾病且在二甲雙胍治療期間仍有高血糖，可根據(jù)療效、合并癥、患者意愿及成本選擇另一種降糖藥(流程圖 2)。(參見(jiàn)上文'沒(méi)有明確的心血管或腎臟疾病’)

●二聯(lián)治療失敗–若二聯(lián)治療未能充分管理血糖，則應(yīng)參考單藥治療失敗的方案，同樣根據(jù)療效、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、合并癥、對(duì)體重的影響、副作用和成本來(lái)個(gè)性化添加藥物。(參見(jiàn)上文'二聯(lián)藥物治療失敗’)

如果初始二聯(lián)治療不含胰島素和GLP-1受體激動(dòng)劑，且未達(dá)A1C目標(biāo)，建議啟用其中1種藥物(Grade 2B)。當(dāng)使用磺酰脲類和二甲雙胍的患者開(kāi)始胰島素治療時(shí)，磺酰脲類通常應(yīng)逐漸減量至停藥，而二甲雙胍則繼續(xù)使用。使用DPP-4抑制劑的患者開(kāi)始使用GLP-1受體激動(dòng)劑時(shí)，DPP-4抑制劑應(yīng)停用，而二甲雙胍應(yīng)繼續(xù)使用。(參見(jiàn)上文'二聯(lián)藥物治療失敗’和'胰島素治療的啟動(dòng)與強(qiáng)化’)

還可選擇含兩種口服藥物和一種GLP-1受體激動(dòng)劑的方案，尤其是對(duì)于主要考慮減重或避免低血糖的患者。GLP-1受體激動(dòng)劑不能與DPP-4抑制劑聯(lián)用。對(duì)于接近血糖目標(biāo)的患者，另一種選擇是三種口服藥物聯(lián)用(如，二甲雙胍+磺酰脲類+：DPP-4抑制劑、SGLT2抑制劑或吡格列酮)。雖然指南建議聯(lián)用SGLT2抑制劑+GLP-1受體激動(dòng)劑，但我們很少采用這種方案，因?yàn)闀簾o(wú)數(shù)據(jù)表明這樣可進(jìn)一步改善心腎結(jié)局，反而還會(huì)加重患者負(fù)擔(dān)(成本、多藥治療、不良反應(yīng))。但若患者兼有這兩類藥物的強(qiáng)適應(yīng)證(如，2型糖尿病、肥胖、A1C＞9%和重度白蛋白尿)，也可聯(lián)用。

●Ⅱ類或Ⅲ類肥胖–某些2型糖尿病合并肥胖的患者若適合手術(shù)，即BMI≥40kg/m²，或BMI介于35-39.9kg/m²但改變生活方式+最佳藥物治療未能充分管理血糖，建議行減肥手術(shù)(Grade 2B)。如果BMI略低(30-34.9kg/m²)，但最佳藥物治療未能充分管理高血糖，尤其是合并其他肥胖相關(guān)問(wèn)題，也可選擇減肥手術(shù)。應(yīng)建議擬行減肥手術(shù)的患者學(xué)習(xí)應(yīng)對(duì)技能，消除適應(yīng)不良行為，并了解手術(shù)的利弊。(參見(jiàn)上文'減肥手術(shù)’和 “減肥手術(shù)治療肥胖：適應(yīng)證及術(shù)前準(zhǔn)備”)

致謝 — UpToDate編輯人員感謝David McCulloch, MD對(duì)本專題早期版本做出的貢獻(xiàn)。

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