131美女视频午夜免费网站,正在播放酒店极品美女视频,超黄美女视频

急性膿毒癥性凝血病

重癥行者翻譯組子木譯

綜述的目的 膿毒癥，被定義為存在感染和宿主炎癥，是一種全球范圍內(nèi)死亡率呈增加趨勢的致死性的臨床綜合征。嚴(yán)重的病例，其凝血系統(tǒng)廣泛地被激活，伴隨多種凝血因子消耗，從而導(dǎo)致播散性血管內(nèi)凝血（DIC）。DIC出現(xiàn)預(yù)示著死亡率更高。對炎癥和彌漫性血栓的機制的認識，有助于在治療方面取得進步。急性膿毒癥性凝血病是一個動態(tài)的過程，既花費時間，又特別消耗財力。與傳統(tǒng)的檢驗相比，全血凝血方面的檢驗可為臨床提供更多有用的信息。在膿毒癥中，調(diào)節(jié)血栓的天然抗凝劑是下調(diào)的。當(dāng)全身炎癥和高凝狀態(tài)存在時，患者可能從凝血系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中獲得益處。找到合適時機進行抗凝治療，可能會最終使多器官功能不全的發(fā)生率降低。

近期的研究成果 膿毒癥性凝血病的發(fā)病機制，由致凝機制上調(diào)，且同時天然的抗凝機制下調(diào)共同參與而引起。侵襲性微生物導(dǎo)致的炎癥，是一種自然的宿主防御過程，這種過程在治療過程中不能被清除。如果預(yù)防多器官功能不全的策略想獲得成功，需要在DIC高?；颊叻謱幼R別方面下功夫，同時需要恢復(fù)炎癥和凝血之間的平衡。

總結(jié) 對于膿毒癥患者，預(yù)防DIC是預(yù)防多器官功能不全避免死亡的關(guān)鍵治療靶點。治療中應(yīng)用血栓彈力圖、DIC的特異性指標(biāo)、以及復(fù)合評分系統(tǒng)來對患者進行危險分層，是一個具有研究前景的領(lǐng)域。

關(guān)鍵點

● 炎癥和凝血紊亂不可分割地聯(lián)系在一起，兩者互為激活對方的正反饋因子

● 凝血異常在膿毒癥患者中幾乎普遍存在，且在多器官功能不全可能發(fā)揮關(guān)鍵的作用

● 膿毒癥性凝血病可能是由針對單一媒介存在多條途徑紊亂而造成的，這樣就是為什么許多單一治療策略并不能夠改善預(yù)后的原因

● 針對急性膿毒癥性凝血病，理想化的治療應(yīng)是恢復(fù)炎癥和凝血間的平衡，且不伴有不良的宿主反應(yīng)。

● 治療策略應(yīng)該是及時的、且應(yīng)針對即將發(fā)生DIC的高?；颊摺?/section>

前言

膿毒癥是一個動態(tài)的過程，常常是由感染引起的威脅生命的全身宿主反應(yīng)。幾個世紀(jì)以來，醫(yī)生們一直在尋找控制該疾病的各種辦法。1841年，奧地利內(nèi)科醫(yī)生Ignaz Semmelweiss觀察發(fā)現(xiàn)，“學(xué)生們和醫(yī)生們近期解剖污染的手掌和手指，會把處理尸體的藥物傳遞給正在分娩的母體的生殖器官。通過這一敏銳的觀察，他在自己所在的產(chǎn)科病房開展合適的手衛(wèi)生策略，至此因膿毒癥而死亡的胎兒得發(fā)生率從16%下降到3%。

今天，膿毒癥仍然是全球范圍內(nèi)首位的死亡原因，其發(fā)生率在（75-300）/10萬。在美國，膿毒癥的經(jīng)濟負擔(dān)是驚人的。每年膿毒癥患者花費接近240億美元，且該數(shù)字呈增加趨勢。

單一的膿毒癥病死率為25%，但是當(dāng)合并多器官功能不全，其病死率成倍增加。

目前，人們把更多注意力集中在對膿毒癥炎癥宿主反應(yīng)方面。事實上，膿毒癥患者表現(xiàn)出一些炎性生物標(biāo)志物，往往在器官功能衰竭之前出現(xiàn)，這些標(biāo)志物和器官衰竭之間呈一種因果關(guān)系。宿主對感染的炎癥反應(yīng)，可能最終被認為是機體抵御微生物入侵的一種保護機制。然而，當(dāng)這種反應(yīng)過分夸大時，炎癥可導(dǎo)致多器官功能不全（MODS）。炎癥和凝血紊亂密不可分地聯(lián)系在一起，兩者互為激活對方的正反饋因子。凝血異常在膿毒癥患者中幾乎普遍存在，可能在MODS中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。急性膿毒癥性凝血?。–AS）從顯性血栓栓塞性病變到微血管纖維蛋白沉積，變化多端。在嚴(yán)重的病例，爆發(fā)性DIC表現(xiàn)為既有血栓形成，又有彌漫性出血。

急性膿毒癥性凝血病，可能是針對單一媒介存在著多種途徑的紊亂引起的，這就是為什么許多單一治療并不能改善預(yù)后的原因。本文將討論急性膿毒癥性凝血病的發(fā)病機制，以及它是如何與MODS發(fā)生關(guān)聯(lián)的。本文還將重點關(guān)注檢測凝血狀態(tài)的工具，以及可能的治療干預(yù)措施。

膿毒癥凝血功能檢測

急性膿毒癥中，凝血功能障礙的檢測是一項復(fù)雜且與時限性要求高的測量，由一系列的檢測手段來提供最好的解釋。傳統(tǒng)的凝血實驗室檢查，如凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶時間、纖維蛋白原均存在一些限制。首先，基于血漿的凝血試驗清除了血小板，有助于血栓的形成?；罨难“?，通過提供凝血酶生成的表面，促使凝血因子聚集，傳遞至整個凝血系統(tǒng)，也有助于血栓形成。傳統(tǒng)的凝血實驗室檢查不能反映體內(nèi)凝血狀況，不能提供定性或功能的數(shù)據(jù)。傳統(tǒng)的凝血實驗室的備選檢測，如天然的抗凝劑、纖溶活性標(biāo)志物、以及DIC分子標(biāo)志物，對于特定疾病類型并未無特有的優(yōu)勢，在臨床上并不實用。傳統(tǒng)的凝血實驗室檢查通常面臨與之類似的缺憾（見下述）。DIC傳統(tǒng)的凝血實驗室檢查項目如下：

（1）血小板計數(shù)

（2）凝血酶原時間/部分凝血活酶時間/國際標(biāo)準(zhǔn)化比例（INR）

（3）纖維蛋白原

（4）纖溶標(biāo)志物：D二聚體（纖維蛋白降解產(chǎn)物）

（5）抗凝標(biāo)記物：蛋白C（PC）以及抗凝血酶（AT）III

（6）纖溶活性：纖溶酶原和a2抗纖維蛋白溶酶

（7）抗纖溶活性：纖溶酶原激活劑抑制物（PAI-I）

（8） DIC標(biāo)志物：血酶原活化片段F1+2，凝血因子9（FIX），以及因子10（FX）活化肽，以及

（9）復(fù)合評分系統(tǒng)

全血粘彈性實驗

理論上，全血粘彈性檢測應(yīng)給臨床醫(yī)師提供體內(nèi)凝血狀態(tài)的大致概況。采用一系列的方式，膿毒癥患者凝血功能的進展演化可以被識別，從而被用于指導(dǎo)治療。理想情況下，對于正處于進展為MODS高危的膿毒癥患者，這種監(jiān)測手段能夠提供預(yù)后價值。不幸的是，在膿毒癥常規(guī)監(jiān)測方面，支持應(yīng)用血栓彈力測量法（TEM）的證據(jù)是低度到中度。此外，對于膿毒癥，應(yīng)用TEM指導(dǎo)合適治療規(guī)范的研究還不多。還有，對血液高凝狀態(tài)和低凝狀態(tài)的定義尚未標(biāo)準(zhǔn)化，且在臨床試驗中，其應(yīng)用內(nèi)在有效性還是一個老問題。在膿毒癥性凝血病相關(guān)的監(jiān)測方面，各種研究結(jié)果千差萬別。通常與傳統(tǒng)的凝血實驗室檢查相比，在首個48h測量，血栓彈力測量法測量值在均正常范圍內(nèi)。值得注意的是，被認為低凝狀態(tài)的患者（R值延長，a角減低，或者最大振幅（MA）減?。┧劳雎试黾?，DIC更常出現(xiàn) 。在一項包含30例嚴(yán)重膿毒患者、隨訪超過2天的研究中，有更高SOFA評分和APACHE II評分的患者，其最大凝塊硬度（MA）降低，且血凝塊形成時間（R值）延長。在預(yù)測進行性凝血病方面，血栓彈力測量法可充當(dāng)一款有益的陰性預(yù)測工具。

有關(guān)血栓彈力測量法在預(yù)測急性膿毒癥病死率的方面預(yù)測價值，有研究提示，早期的低凝狀態(tài)是一項獨立的預(yù)測因子，該測量方法能夠預(yù)測一系列嚴(yán)重膿毒癥患者的28天病死率。Adamzik將簡化的急性生理評分II（SAPS II）和SOFA評分與旋轉(zhuǎn)的血栓彈力測量法（ROTEM；譯者注：德國人的習(xí)慣稱謂）測定的數(shù)值做比較，發(fā)現(xiàn)這些評分系統(tǒng)之間存在良好的相關(guān)性。事實上，ROTEM測定數(shù)值中呈病理性變化的患者，其30天生存率僅為58.7%，而當(dāng)這些測定數(shù)值均正常時，其生存率卻為85.7%。在該研究98例患者中，以ROTEM預(yù)測生存率要優(yōu)于SAPS II評分系統(tǒng)和SOFA評分系統(tǒng)。Ostrowski等人用血栓彈力圖監(jiān)測入住ICU的重癥患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低凝狀態(tài)占22%，正常占48%，高凝狀態(tài)占30%。低凝狀態(tài)的患者，往往發(fā)展到MODS和死亡。入院時正常，隨后進展到低凝狀態(tài)的患者，其死亡率為80%。在眾多的研究中，一個重要的發(fā)現(xiàn)是，入院時高凝狀態(tài)或正常凝血狀態(tài)的患者，較少發(fā)展到MODS和死亡。這一發(fā)現(xiàn)提示，對于那些在進展到器官衰竭的高?；颊撸煽紤]進行危險度分層。

對于膿毒癥，血小板聚集法是另一種重要的粘彈性測量方法。該檢驗方法，采用多個血小板激動劑和纏繞線圈的電子阻抗方法，以確定全血樣本的血小板功能。Brenner 等對90例患者進行多次監(jiān)測，其中30例嚴(yán)重膿毒癥患者、30例外科術(shù)后患者、30例健康對照志愿者。與外科術(shù)后和健康志愿者相比，給予標(biāo)準(zhǔn)的激動劑后的膿毒癥患者，其血小板聚集功能顯著降低。血小板減少和血小板功能不全的結(jié)果已清楚地說明，在ICU住院的危重人群中，當(dāng)血小板功能不全持續(xù)存在，死亡率會顯著增加。

膿毒癥性凝血病的復(fù)合篩查

從膿毒癥誘發(fā)的凝血病中找出能預(yù)測正在進展為MODS的高?；颊?，聯(lián)合參數(shù)的應(yīng)用是當(dāng)前該研究領(lǐng)域的熱點。診斷方法，如國際血栓與止血協(xié)會（ISTH）的DIC評分，SAPS II，SOFA，及APACHE II，聯(lián)合經(jīng)典的、粘彈性測量可以提供最準(zhǔn)確的預(yù)后價值[16]。2005年的研究，對凝血病使用了復(fù)合評分評價標(biāo)準(zhǔn)顯示，嚴(yán)重膿毒癥凝血障礙發(fā)生在首個24小時。,第1天出現(xiàn)惡化的凝血病，其28天死亡率更高。Koyama等人評估膿毒癥中已證實的多個血漿標(biāo)志物，如凝血酶-抗凝血酶（TAT）復(fù)合物、蛋白C（PC）、及PAI-1，以便估計病死率和演變?yōu)轱@性DIC的可能性。當(dāng)這些血漿標(biāo)志物被組合評估時，對于特定的患者，出現(xiàn)顯性DIC曲線下面積的可達0.95。

膿毒癥中血栓形成的發(fā)病機制

嚴(yán)重膿毒癥患者死后尸檢顯示，常常彌漫性出血伴有微血管血栓形成以及終末器官損害。動物研究表明，利用內(nèi)毒素血癥制造的動物模型顯示，膿毒癥引起血管纖維蛋白沉積，導(dǎo)致器官功能衰竭。阻斷或逆轉(zhuǎn)這些動物的凝血病，證明可逆轉(zhuǎn)器官功能障礙。最后，臨床研究結(jié)果顯示，DIC患者的死亡率增加，表明預(yù)防DIC是一個重要的治療目標(biāo)。

促凝劑的上調(diào)

在膿毒癥患者，宿主對入侵微生物的炎癥反應(yīng)迅速啟動，呈促凝血的狀態(tài)。在腫瘤壞死因子和內(nèi)毒素注入人類誘導(dǎo)的膿毒癥模型中，在數(shù)小時可偵測到凝血酶的產(chǎn)生。此外，在脂多糖（LPS）輸注的兔模型中，15分鐘內(nèi)可觀察到內(nèi)皮細胞損傷，使得重要的抗凝血機制受損。

這種促凝狀態(tài)產(chǎn)生的關(guān)鍵是，是組織因子釋放和炎癥細胞因子釋放之間的相互作用。組織因子的表達似乎成為急性膿毒癥性凝血病的始動因子。于細胞的表面，組織因子負責(zé)結(jié)合并激活VII因子，從而形成酶-輔助因子復(fù)合體，導(dǎo)致Xa因子的產(chǎn)量擴增。組織因子不僅在早期膿毒癥患者中增加，而且組織因子途徑在動物模型中受損，從而阻止凝血異常的發(fā)生。組織因子主要來源的爭論還持續(xù)存在，因為許多類型的細胞都能表達。內(nèi)皮細胞和單核巨噬細胞（如單核細胞和巨噬細胞）能夠表達組織因子，正如肺、腎臟以及腦星形膠質(zhì)細胞能夠表達一樣。在小鼠中單核細胞微粒表達組織因子，也顯示激活了凝血系統(tǒng)。致炎細胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）、IL-1和IL-6，在組織因子表達后被上調(diào)，這些致炎因子在抑制天然抗凝劑和引起內(nèi)皮損傷方面起了主要作用。

接下來，繼發(fā)于炎癥，血小板活化因子（PAF）直接被釋放。血小板活化在多個方面導(dǎo)致血栓形成加速。首先，血小板P選擇素表達，引起單核細胞組織因子表達增加，血小板粘附至白細胞與內(nèi)皮細胞增強。一旦粘附到白細胞和內(nèi)皮細胞，血小板就充當(dāng)了凝血酶產(chǎn)生和其它凝血因子的細胞信號傳遞的一個表面。

抗凝削弱

在嚴(yán)重膿毒癥中，三種內(nèi)源性抗凝劑明顯削弱，這有助于早期炎癥階段的高凝狀態(tài)形成（圖1）。

組織因子途徑抑制物（TFPI）是一種早期凝血途徑的調(diào)節(jié)劑，它受組織因子和FVIIa相互作用而被活化。TFPI（以前稱為外源性途徑抑制劑）在兩個環(huán)節(jié)方面防止凝血過程的啟動。首先，TFPI結(jié)合并抑制FXa。第二，TFPI-FXa復(fù)合物結(jié)合并抑制組織因子-FVIIa，從而阻止早期凝血瀑布擴大的過程。在膿毒癥，TFPI既被消耗，又處于降解狀態(tài)，從而導(dǎo)致促凝血狀態(tài)。TFPI很快被消耗，因為它在血漿濃度相對小，約1-2.5nM。血管內(nèi)皮細胞表達的TFPI也由纖溶酶強有力地降解，而纖溶酶在膿毒癥早期是上調(diào)的。該結(jié)果在注入大腸桿菌的狒狒模型上被證實，當(dāng)TFPI活性下降時，恰逢組織纖溶酶原激活劑活性最大。

活化的蛋白C（APC）是一種強效的抗凝劑，也有致纖溶和抗炎的特性。因此，對于膿毒癥，APC紊亂明顯有助于早期的高凝狀態(tài)形成。一旦凝血酶聯(lián)結(jié)到凝血酶調(diào)節(jié)蛋白上，PC即被活化。內(nèi)皮細胞的PC受體和輔因子蛋白S將其活化效應(yīng)放大數(shù)倍。一旦被激活，PC起到蛋白水解酶的作用，裂解因子V和VII，而二者是凝血酶生成必不可少的成份。PC合成減弱，且中性粒細胞彈性蛋白酶完成降解與消耗，進一步降低其在血漿中的濃度。接下來，通過炎性細胞因子（如TNF-a，IL-1和IL-6）使得血栓調(diào)節(jié)蛋白表達的急劇減少。最后，在嚴(yán)重膿毒癥中，內(nèi)皮細胞的蛋白C受體（EPCR）下調(diào)，從而限制了PC的活化。有證據(jù)也表明，由于內(nèi)皮細胞損傷，EPCR可能脫落，從而達不到增強PC的作用。在嚴(yán)重膿毒癥，這種結(jié)果早至第2天可出現(xiàn)。

凝血酶被循環(huán)中肝素樣物質(zhì)成倍地激活，而絲氨酸蛋白酶--抗凝血酶（AT）是一種凝血酶的天然拮抗劑。凝血酶的形成，AT合成被下調(diào)，AT消耗顯著增加。此外，促炎細胞因子使得膜結(jié)合狀態(tài)的、肝素樣氨基葡聚糖在內(nèi)皮細胞表面減少，從而進一步限制了AT的生物活性。

纖溶的抵抗

在人類健康的志愿者中，輸注內(nèi)毒素可以模擬一個可預(yù)測的、快速變化的凝血系統(tǒng)。首先，在120分鐘內(nèi)，炎癥標(biāo)志物（如TNF和IL-6）生成增加，伴隨著纖溶酶原激活物的同時增多，表明在150分鐘內(nèi)內(nèi)皮細胞活化，該效應(yīng)可被更大的、持續(xù)的纖溶酶原激活劑抑制物（PAI）抵消，從而使血凝塊更為持久。似乎活化的內(nèi)皮細胞和血小板都可表達PAI。最后，因為血栓調(diào)節(jié)蛋白的含量降低，APC的減少也可能在降低纖溶方面起了作用。更少的APC的不足以抑制PAI，從而增強了血凝塊的穩(wěn)定性。

凝血酶誘導(dǎo)了凝血酶活化的纖溶抑制物（TAFI）的形成，而TAFI是一種蛋白激酶，能降低血凝塊的滲透性，并增加血凝塊硬度。在膿毒癥中，組織因子介導(dǎo)凝血酶的產(chǎn)生，以及炎癥會產(chǎn)生致密血凝塊，都有對抗纖溶的作用。這個過程被認為既可由TAFI介導(dǎo)，又可由血小板多聚磷酸鹽分泌物介導(dǎo)，而血小板多聚磷酸鹽分泌物使得組織纖溶酶原激活劑效率降低。此外，中性粒細胞彈性蛋白酶的分泌使得纖溶蛋白酶降解，有助于血凝塊的變得持久。這樣一個致密聚合的血凝塊，能防止細菌分泌的蛋白酶破壞血凝塊的完整性，進而易于播散。在腦膜炎球菌感染的患者，TAFI水平明顯升高，與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，且病死率更高。

內(nèi)皮受損

血管內(nèi)皮是止血的重要調(diào)節(jié)因子，也是免疫細胞之間相互作用的位點。內(nèi)皮細胞（EC）為致炎和抗炎機制提供媒介，調(diào)節(jié)纖溶，調(diào)節(jié)血管舒縮張力，并有免疫細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能。因此，內(nèi)皮細胞充當(dāng)了宿主防御細菌入侵的重要屏障。內(nèi)皮細胞的表面是一層帶負電荷的多糖、糖蛋白，被稱之為“糖萼”。完整的糖萼因其富含肝素硫酸鹽，充當(dāng)一種抗凝角色，使得循環(huán)中的血小板相互排斥。理想情況下，內(nèi)皮細胞存在平衡其自身損傷后的致凝和抗凝機制，從而完成血管修復(fù)，對抗凝血酶的產(chǎn)生。然而，當(dāng)局部損傷變成全身性損傷時，正如膿毒癥，平衡的天平則移向促凝狀態(tài)的一邊。

繼發(fā)于炎癥，血管通透性增加是膿毒癥的一個標(biāo)志，從而有助于器官功能不全以及可能引起凝血功能紊亂。由于炎癥和凝血是緊密聯(lián)系在一起的，凝血異?？蓮难軆?nèi)皮保護的治療中獲益。表1列出了內(nèi)皮損傷的多種機制，這些機制導(dǎo)致了血管通透性增加。

在膿毒癥，早期傾向致凝血狀態(tài)形成，是促炎標(biāo)志物介導(dǎo)的結(jié)果。這些促炎標(biāo)志物，引起了膜結(jié)合蛋白（如血栓調(diào)節(jié)蛋白）表達降低。內(nèi)皮細胞損傷也會導(dǎo)致內(nèi)皮蛋白C受體的脫落和表達下降。這個PC途徑的下調(diào)效應(yīng)前面已經(jīng)描述過。由脂多糖或者內(nèi)毒素致使細胞內(nèi)組蛋白釋放，引起內(nèi)皮細胞的凋亡。這就加重了炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)了血栓的形成。炎癥綜合征（如膿毒癥）引起的血管內(nèi)皮細胞的破壞，導(dǎo)致血小板快速粘附，從而導(dǎo)致微血管血栓形成?？傊?，內(nèi)皮細胞層的破壞極大地促成了早期膿毒癥性凝血病的發(fā)生。

原文鏈接：https://yunpan.cn/cPpfjnhEg5fuI 訪問密碼 cde2

本站僅提供存儲服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請點擊舉報。

国产一级a片免费看高清,亚洲熟女中文字幕在线视频,黄三级高清在线播放,免费黄色视频在线看