今天是第1966期日?qǐng)?bào)。
New England Journal of Medicine[IF:91.245]
① 多種TNF-α單抗、ustekinumab（IL-12/23 p40單抗）、vedolizumab（整合素α4β7單抗）獲批治療克羅恩??；② 局部注射脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞獲批治療瘺管；③ 多種TNF-α單抗、ustekinumab、vedolizumab、托法替尼（JAK抑制劑）及ozanimod（S1PR調(diào)節(jié)劑）獲批治療潰瘍性結(jié)腸炎；④ 靶向白細(xì)胞粘附/遷移（整合素β7單抗、MAdCAM-1單抗、S1PR1激動(dòng)劑）、靶向細(xì)胞因子（IL-23單抗、選擇性JAK抑制劑）、飲食干預(yù)、菌群靶向干預(yù)等策略正在研發(fā)中。
Newer Biologic and Small-Molecule Therapies for Inflammatory Bowel Disease
09-30, doi: 10.1056/NEJMra1907607
【主編評(píng)語(yǔ)】New England Journal of Medicine上發(fā)表的一篇綜述文章，詳細(xì)介紹了已獲批用于克羅恩病及潰瘍性結(jié)腸炎治療的各類生物制劑及小分子靶向藥物，并討論了應(yīng)如何進(jìn)行藥物選擇及藥物聯(lián)用，最后列舉了多種正處于不同臨床研發(fā)階段的潛在治療策略。（@aluba）
Gut[IF:23.059]
① 在10μg/mL劑量下（臨床2期的最佳療效劑量），α4β7 效應(yīng)T細(xì)胞可100%結(jié)合維多珠單抗，而有少部分α4β7 Treg不結(jié)合；② 在10μg/mL的維多珠單抗下，效應(yīng)T細(xì)胞的歸巢被顯著抑制，但Treg的歸巢未受到顯著影響；③ 單細(xì)胞測(cè)序鑒定出α4β7 β1 PI16 Treg在10μg/mL劑量下不結(jié)合維多珠單抗；④ 這群α4β7 β1 PI16 Treg對(duì)維多珠單抗有“耐藥性”，并表現(xiàn)出顯著的免疫調(diào)節(jié)表型，且在對(duì)維多珠單抗應(yīng)答的IBD患者的腸道中富集。
Residual homing of α4β7-expressing β1PI16 regulatory T cells with potent suppressive activity correlates with exposure-efficacy of vedolizumab
08-30, doi: 10.1136/gutjnl-2021-324868
【主編評(píng)語(yǔ)】在臨床試驗(yàn)中，最高劑量的維多珠單抗并未顯示出對(duì)IBD的最佳療效。Gut上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究結(jié)果，揭示了維多珠單抗的劑量影響其療效的機(jī)制：最佳療效劑量（10μg/mL）的維多珠單抗可結(jié)合100%的α4β7 效應(yīng)T細(xì)胞，并顯著抑制效應(yīng)T細(xì)胞的歸巢，但不結(jié)合部分表達(dá)β1及PI16的α4β7 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），且無(wú)法顯著抑制Treg的歸巢。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，這群在特定劑量下不結(jié)合維多珠單抗的Treg具有明顯的免疫調(diào)節(jié)表型，且在對(duì)維多珠單抗應(yīng)答的IBD患者的腸道中富集。該研究結(jié)果提示，在最佳療效劑量下，維多珠單抗通過(guò)完全抑制效應(yīng)T細(xì)胞的歸巢，同時(shí)有部分Treg的歸巢未受到抑制，從而發(fā)揮最佳療效。（@aluba）
Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:8.171]
① 納入107名克羅恩病患者及65名潰瘍性結(jié)腸炎患者，在6個(gè)月的隨訪期間，評(píng)估患者的疾病活動(dòng)度、心理癥狀及生活質(zhì)量；② 疾病活動(dòng)度的客觀指標(biāo)（內(nèi)鏡評(píng)分、糞便鈣衛(wèi)蛋白及C反應(yīng)蛋白）與心理癥狀無(wú)關(guān)；③ 胃腸道癥狀與抑郁、焦慮和壓力均顯著相關(guān)，多變量分析顯示，僅有胃腸道癥狀與嚴(yán)重的抑郁及焦慮相關(guān)；④ 抗-TNF藥物、皮質(zhì)類固醇、嚴(yán)重抑郁、中重度壓力、胃腸道癥狀、內(nèi)鏡下活動(dòng)性IBD均與生活質(zhì)量下降相關(guān)；⑤ 隨病程延長(zhǎng)，生活質(zhì)量有所改善。
The impact of disease activity on psychological symptoms and quality of life in patients with inflammatory bowel disease-results from the Stress, Anxiety and Depression with Disease Activity (SADD) Study
09-29, doi: 10.1111/apt.16616
【主編評(píng)語(yǔ)】Alimentary Pharmacology and Therapeutics上發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果，對(duì)172名IBD患者進(jìn)行6個(gè)月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，疾病活動(dòng)度的客觀指標(biāo)與心理癥狀（抑郁、焦慮、壓力）無(wú)顯著關(guān)聯(lián)，但胃腸道癥狀與心理癥狀顯著相關(guān)。另外，藥物治療、嚴(yán)重心理癥狀、胃腸道癥狀、疾病活動(dòng)度等指標(biāo)與患者的生活質(zhì)量降低相關(guān)。（@aluba）
Journal of Experimental Medicine[IF:14.307]
① T細(xì)胞固有的IL-27信號(hào)是CD8αα CD4 上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（IEL）分化所必需的；② 經(jīng)典樹(shù)突細(xì)胞（cDC）和髓系細(xì)胞表達(dá)的IL-27可分別促進(jìn)T-bet Treg和IL-10的產(chǎn)生，但對(duì)CD8αα CD4 IEL的分化不是必需的；③ 腸道上皮細(xì)胞（IEC）是腸黏膜中IL-27的主要細(xì)胞來(lái)源之一，IEC特異性敲除IL-27的小鼠表現(xiàn)出CD8αα CD4 IEL的缺失；④ IEC特異性缺失IL-27通過(guò)抑制CD8αα CD4 IEL的應(yīng)答，以增加剛地弓形蟲(chóng)感染小鼠的寄生蟲(chóng)負(fù)荷。
Gut epithelial IL-27 confers intestinal immunity through the induction of intraepithelial lymphocytes
09-23, doi: 10.1084/jem.20210021
【主編評(píng)語(yǔ)】Journal of Experimental Medicine上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究，發(fā)現(xiàn)小鼠腸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生的IL-27通過(guò)誘導(dǎo)CD8αα CD4 上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞的分化，以提供針對(duì)寄生蟲(chóng)感染的腸道免疫防御。（@aluba）
ISME Journal[IF:10.302]
① 鉤端螺旋體感染可改變小鼠的腸道菌群組成；② 腸道菌群失調(diào)（抗生素處理）小鼠感染鉤端螺旋體后，其臟器細(xì)菌載量增加，體重減輕，而糞菌移植可逆轉(zhuǎn)上述表型；③ 腸道菌群能調(diào)節(jié)不同部位來(lái)源巨噬細(xì)胞的抗鉤體應(yīng)答：抗生素處理小鼠感染鉤端螺旋體后，其骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞及巰基乙酸鹽誘導(dǎo)腹膜巨噬細(xì)胞的吞噬及炎癥應(yīng)答被抑制，但駐留性腹膜巨噬細(xì)胞未受影響；④ 腸道菌群失調(diào)減弱了巨噬細(xì)胞消失反應(yīng)的能力，加劇了體內(nèi)鉤體的擴(kuò)散。
Gut microbiota involved in leptospiral infections
09-29, doi: 10.1038/s41396-021-01122-6
【主編評(píng)語(yǔ)】鉤端螺旋體（鉤體）病是一種由致病性鉤體引起的全球性自然疫源性人獸共患傳染病。鉤體經(jīng)破損的皮膚和粘膜進(jìn)入血液后能迅速擴(kuò)散至全身，引起黃疸、流產(chǎn)、肝腎衰竭，甚至死亡。腸道菌群在維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，抵御病原感染中發(fā)揮著重要作用。然而，腸道菌群在鉤體感染中的作用及調(diào)控機(jī)制尚不清楚。吉林大學(xué)的曹永國(guó)、張文龍與團(tuán)隊(duì)，對(duì)腸道菌群在鉤體感染過(guò)程中的作用和機(jī)制進(jìn)行了探究，其成果發(fā)表于微生物學(xué)Top期刊The ISME Journal。該研究表明，腸道菌群可通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞抗菌功能，抵御鉤體感染，提示調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能可能成為防控鉤體病及相關(guān)螺旋體感染的新策略。（@aluba）
Gut Microbes[IF:10.245]
① 口服透明質(zhì)酸增加小鼠的腸道菌群多樣性，改變腸道菌群組成及功能（Akkermansia菌屬增加、脂肪酸代謝增強(qiáng)等），增加短鏈脂肪酸水平；② 透明質(zhì)酸增加小鼠對(duì)鼠檸檬酸桿菌感染的定殖抗性，恢復(fù)感染誘導(dǎo)的體重降低及其它結(jié)腸炎相關(guān)表型，同時(shí)可緩解DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎；③ 透明質(zhì)酸通過(guò)抑制Th1免疫應(yīng)答、改善腸道菌群結(jié)構(gòu)、增強(qiáng)腸道屏障功能以發(fā)揮上述作用；④ 移植口服透明質(zhì)酸小鼠的糞菌或定殖定殖Akk菌，可重現(xiàn)透明質(zhì)酸的上述保護(hù)性作用。
Hyaluronan-induced alterations of the gut microbiome protects mice against infection and intestinal inflammation
09-30, doi: 10.1080/19490976.2021.1972757
【主編評(píng)語(yǔ)】透明質(zhì)酸是一種粘多糖聚合物，在胃腸道穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。Gut Microbes上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群多樣性、組成及功能（以Akkermansia菌屬增加為特征），增加小鼠對(duì)致病菌感染的抗性，并抑制致病菌感染或DSS誘導(dǎo)的腸道炎癥。糞菌移植或定殖Akk菌進(jìn)一步證實(shí)了透明質(zhì)酸通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群以發(fā)揮作用的機(jī)制。（@aluba）
Cell Reports[IF:9.423]
① 線蟲(chóng)感染致病菌后，SKN-1的激活需要Tribbles假激酶家族成員NIPI-3的參與；② 機(jī)制上，NIPI-3通過(guò)抑制CCAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白bZIP轉(zhuǎn)錄因子——CEBP-1的功能，從而激活SKN-1；③ CEBP-1可促進(jìn)vhp-1的轉(zhuǎn)錄，后者編碼的磷酸酶VHP-1可導(dǎo)致PMK-1（一種p38 MAPK）去磷酸化；④ 因此，PMK-1可促進(jìn)SKN-1的磷酸化以使其活化，而CEBP-1可通過(guò)增加VHP-1的水平，以抑制PMK-1誘導(dǎo)的SKN-1活化。
Tribbles pseudokinase NIPI-3 regulates intestinal immunity in Caenorhabditis elegans by controlling SKN-1/Nrf activity
08-17, doi: 10.1016/j.celrep.2021.109529
【主編評(píng)語(yǔ)】在秀麗隱桿線蟲(chóng)中，因腸道感染而產(chǎn)生的活性氧可誘導(dǎo)SKN-1，后者是一種與哺乳動(dòng)物的NRF1/2同源的保護(hù)性轉(zhuǎn)錄因子。多種因子調(diào)控SKN-1，包括MAPK信號(hào)通路可通過(guò)磷酸化SKN-1以使其活化。Cell Reports上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究，鑒定出了SKN-1的另一種正向調(diào)控因子——NIPI-3。機(jī)制上，轉(zhuǎn)錄因子CEBP-1可通過(guò)促進(jìn)VHP-1的產(chǎn)生，以誘導(dǎo)PMK-1的去磷酸化，從而抑制PMK-1介導(dǎo)的SKN-1活化；而NIPI3可通過(guò)抑制CEBP-1的活性，以增強(qiáng)SKN-1的活化。（@aluba）
Microbiology spectrum[IF:7.171]
① 55名哮喘患者隨機(jī)分為2組，在接受福莫特羅吸入制劑治療的同時(shí)，29名補(bǔ)充益生菌（乳雙歧桿菌Probio-M8），26名補(bǔ)充安慰劑，干預(yù)3個(gè)月；② 在第30天，相比于安慰劑組，益生菌組患者的一氧化氮呼出水平及肺泡一氧化氮濃度顯著降低；③ 干預(yù)結(jié)束后，相比于安慰劑組，益生菌組患者的哮喘控制測(cè)試評(píng)分得到顯著改善，上述癥狀緩解也更加明顯；④ 益生菌增加腸道菌群的恢復(fù)力，使?jié)撛谟幸婢患?，并增加部分菌群活性代謝產(chǎn)物及血清代謝產(chǎn)物的水平。
Adjunctive Probiotics Alleviates Asthmatic Symptoms via Modulating the Gut Microbiome and Serum Metabolome
10-06, doi: 10.1128/Spectrum.00859-21
【主編評(píng)語(yǔ)】?jī)?nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)的孫志宏團(tuán)隊(duì)與山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院的張淑坤團(tuán)隊(duì)在Microbiology spectrum上發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，在55名哮喘患者中進(jìn)行3個(gè)月的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)益生菌（乳雙歧桿菌Probio-M8）輔助治療可顯著改善哮喘癥狀，并改善腸道菌群的組成及活性代謝產(chǎn)物，并調(diào)節(jié)血清代謝組。（@aluba）
Clinical Infectious Diseases[IF:9.079]
① 1565名急性腸胃炎患兒隨機(jī)分為3組，787名服用安慰劑，370名服用鼠李糖乳桿菌GG，408名服用鼠李糖乳桿菌R0011及瑞士乳桿菌R0052；② 在腺病毒感染、諾如病毒感染、輪狀病毒感染、細(xì)菌感染及未檢測(cè)到病原體感染的患兒中，益生菌干預(yù)未能顯著減少7天內(nèi)的急診率及腹瀉時(shí)長(zhǎng)；③ 在未檢測(cè)到病原體感染的患兒中，鼠李糖乳桿菌GG可顯著降低中重度疾病發(fā)生率；④ 在腺病毒感染的患兒中，鼠李糖乳桿菌R0011及瑞士乳桿菌R0052可顯著降低腹瀉次數(shù)。
Pathogen-Specific Effects of Probiotics in Children with Acute Gastroenteritis Seeking Emergency Care: A Randomized Trial
10-01, doi: 10.1093/cid/ciab876
【主編評(píng)語(yǔ)】Clinical Infectious Diseases上發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，在1565名患兒中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于常見(jiàn)病原體（腺病毒、諾如病毒、輪狀病毒、細(xì)菌等）感染引起的急性腸胃炎，益生菌（鼠李糖乳桿菌GG，或鼠李糖乳桿菌R0011 瑞士乳桿菌R0052）無(wú)法緩解疾病嚴(yán)重程度。（@aluba）
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