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編者按：

腸道和大腦——兩個(gè)相隔甚遠(yuǎn)卻有著緊密關(guān)聯(lián)的器官。比如，你的大腦會(huì)影響你的飲食偏好，又如，腸道會(huì)通過(guò)某種方式告訴大腦“我吃飽了”。

近年來(lái)，隨著微生物組研究的興起，這兩個(gè)器官間的關(guān)聯(lián)變得更加多元化、復(fù)雜化。

如果你在 10 年前問(wèn)神經(jīng)學(xué)家，你覺得我們腸道里的微生物與精神疾病有關(guān)嗎？可能很多人會(huì)覺得你瘋了。

但是過(guò)去十年里，來(lái)自人類的小型研究和動(dòng)物模型的證據(jù)為我們提供了新見解，腸道菌群或可通過(guò)代謝產(chǎn)物作用于大腦，從而影響宿主的心理健康。

今天，我們就來(lái)講 3 個(gè)關(guān)于腦-腸軸的故事，一起來(lái)看看近期有哪些有意思的新發(fā)現(xiàn)。

及時(shí)獲得腸道領(lǐng)域的研究進(jìn)展，你可以按以下方法申請(qǐng)加入我們的微信群哦：

“拔絲，是中餐里妙趣橫生的菜品。白糖在油中融化，精準(zhǔn)控溫，不停翻炒，講究眼疾手快。同樣需要手快的還有食客，在熱糖將凝未凝的臨界點(diǎn)，適時(shí)起筷，甜蜜一絲一縷，稍縱即逝。”

流口水了嗎？哈哈！這是《風(fēng)味人間 2》第一集《甜蜜縹緲錄》里的文案，在這個(gè)世界上，幾乎沒有人可以拒絕糖所帶來(lái)的快樂。

在當(dāng)今的食品體系中，糖已經(jīng)成為了一種不可缺少的元素，它是加工食品中最常見的成分之一。糖的本質(zhì)是一種簡(jiǎn)單的碳水化合物，屬于化學(xué)相關(guān)的甜味物質(zhì)，它可以為人體細(xì)胞提供能量，但是攝入過(guò)多會(huì)導(dǎo)致健康問(wèn)題，比如產(chǎn)生肥胖等疾病。

然而現(xiàn)代食品市場(chǎng)中大部分的食物都含有糖，因此，現(xiàn)代人正在面臨著嚴(yán)重的糖健康問(wèn)題。據(jù)美國(guó)農(nóng)業(yè)部估計(jì)，美國(guó)人平均每天消耗 17 茶匙糖，而美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）建議男性每天吃不超過(guò) 9 茶匙糖，女性每天吃不超過(guò) 6 茶匙糖。

隨著人們?cè)絹?lái)越深地認(rèn)識(shí)到過(guò)度攝入糖所造成的危害，人們開始尋求低糖、無(wú)糖食品。為了滿足消費(fèi)者的這種訴求，許多食品制造商開始制造低糖、無(wú)糖食品，比如使用人造甜味劑替代糖。

然而，即便食物的口味幾乎沒有差別，很多人依然無(wú)法擺脫糖癮。這究竟是為什么呢？人造甜味劑與糖之間存在什么樣的差別呢？

近期，哥倫比亞大學(xué) Charles S. Zuker 團(tuán)隊(duì)發(fā)表在 Nature 雜志上的一項(xiàng)研究可能給了我們答案。

關(guān)于該研究《熱心腸日?qǐng)?bào)》做過(guò)簡(jiǎn)要解讀：

Nature：喜歡吃糖？關(guān)鍵腸-腦軸神經(jīng)回路被鎖定

Nature[IF:43.07]

① 與人工甜味劑相比，小鼠更偏好含葡萄糖（或其類似物）的飲水，這是因?yàn)樘欠肿樱ǘ翘鹞秳┠芑罨X干孤束尾核（cNST）中的神經(jīng)元；② 這種作用由腸-腦軸神經(jīng)回路介導(dǎo)，向小鼠腸道中直接注入葡萄糖，可作用于腸道內(nèi)的糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白/感受器SGLT1，再經(jīng)迷走神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，將糖信號(hào)傳至大腦；③ 沉默該神經(jīng)回路可抑制小鼠發(fā)展出對(duì)糖的行為偏好，而人為活化該回路可使小鼠建立新的行為偏好。

The gut–brain axis mediates sugar preference
04-15, doi: 10.1038/s41586-020-2199-7

【主編評(píng)語(yǔ)】喜歡吃糖是人和其它動(dòng)物共同的天性。動(dòng)物研究表明，對(duì)糖的偏好并不需要感知甜味的受體，提示這種偏好的背后還有其他神經(jīng)機(jī)制。Nature發(fā)表的一項(xiàng)最新小鼠研究揭示了產(chǎn)生糖偏好的關(guān)鍵腸-腦軸神經(jīng)途徑，發(fā)現(xiàn)腸道中的糖可通過(guò)迷走神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)元，向腦干中的神經(jīng)發(fā)送信號(hào)，從而驅(qū)動(dòng)對(duì)糖的偏好。這些發(fā)現(xiàn)或有助于研發(fā)治療“糖上癮”的干預(yù)方法，從而減少過(guò)量吃糖引發(fā)的慢性疾病。（@mildbreeze）

糖的味道是人類和其它動(dòng)物的最基本的感官知覺之一。當(dāng)我們吃糖時(shí)，口中識(shí)別甜味的受體會(huì)向大腦發(fā)送信號(hào)。先前的工作已經(jīng)表明糖和人造甜味劑可以使用相同的味覺系統(tǒng)，這就意味著人造甜味劑可以觸發(fā)口中的甜味受體，并刺激大腦。然而，研究發(fā)現(xiàn)，盡管有這種常見的信號(hào)傳導(dǎo)，小鼠依然會(huì)選擇糖而不是甜味劑。

有趣的是，缺乏甜味受體的工程小鼠也會(huì)表現(xiàn)出對(duì)糖的強(qiáng)烈偏好。Zuker 說(shuō)：“我們猜測(cè)這種偏好可能具有精神基礎(chǔ)?！?/p>

Zuker 領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)研究通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠攝入糖時(shí)，除了味覺受體會(huì)向大腦發(fā)出信號(hào)外，腸道中還存在其他受體會(huì)對(duì)糖產(chǎn)生特殊反應(yīng)并將糖信號(hào)傳至大腦，而人造甜味劑不會(huì)激活這種腦-腸回路。

這或許可以解釋為什么人造甜味劑在舌頭上嘗起來(lái)像糖一樣，卻始終無(wú)法滿足我們對(duì)糖的欲望。

該論文的共同第一作者 Alexander Sisti 表示：“當(dāng)我們繞過(guò)動(dòng)物舌頭上的甜味受體并將糖直接遞送至腸道時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)腦干孤束尾核（cNST）活動(dòng)增強(qiáng)，某種東西正在從腸道傳遞到大腦以提示糖的存在?！?/p>

當(dāng) cNTS 神經(jīng)元的功能被阻斷時(shí)，老鼠對(duì)糖的偏愛就消失了。而當(dāng)研究人員活化對(duì)來(lái)自腸道的糖信號(hào)作出反應(yīng)的腦細(xì)胞時(shí)，小鼠飲用無(wú)糖的 Kool-Aid 飲料也會(huì)激活這些細(xì)胞。Zuker 說(shuō)，這些動(dòng)物的行為就像是在攝取真正的糖一樣，實(shí)際上這是在欺騙大腦。

Zuker 補(bǔ)充道：“我們需要將糖和甜的概念分開。甜是一種喜歡，糖是一種欲望。這項(xiàng)新的研究揭示了糖偏愛的神經(jīng)基礎(chǔ)……發(fā)現(xiàn)這一回路有助于解釋糖如何直接影響我們的大腦以促進(jìn)消耗，它還提供了新的潛在目標(biāo)和機(jī)會(huì)，能夠幫助我們減少對(duì)糖的過(guò)度需求?！?/p>

然而，腸道與大腦的溝通絕不只有糖那么簡(jiǎn)單，定植在腸道中的微生物與大腦之間也存在著復(fù)雜的關(guān)聯(lián)。

圖片來(lái)源：K. Lee / Springer Nature Limited

近年來(lái)，腦-腸軸成為微生物研究中的一大熱點(diǎn)。過(guò)去的研究表明腸道菌群可能與自閉癥等精神疾病相關(guān)，有研究報(bào)道糞菌移植（FMT）改善了部分自閉癥兒童的癥狀¹。而最近的幾項(xiàng)研究進(jìn)一步深化了我們對(duì)菌群-腦-腸軸的理解。

動(dòng)畫片《哆啦 A 夢(mèng)》里有很多不可思議的寶貝，其中有一樣寶貝被廣大學(xué)生所青睞，尤其是在臨近考試時(shí)。沒錯(cuò)，就是神奇的記憶面包。只要把需要記憶的內(nèi)容印在面包上，然后把面包吃掉，就可以在一定時(shí)間內(nèi)記住這些內(nèi)容。

記憶力一直都是人們所關(guān)注的問(wèn)題，營(yíng)養(yǎng)品市場(chǎng)中也有不少針對(duì)記憶力的產(chǎn)品。那么是否真的有食物可以提高我們的記憶力呢？或許，在未來(lái)的某一天，我們可以通過(guò)補(bǔ)充益生菌實(shí)現(xiàn)這一愿望。

最近，美國(guó)能源部國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的研究人員在 Microbiome 雜志上發(fā)表了一項(xiàng)研究，該研究發(fā)現(xiàn)乳桿菌或可增強(qiáng)記憶。

關(guān)于該研究《熱心腸日?qǐng)?bào)》做過(guò)簡(jiǎn)要解讀：

乳桿菌增強(qiáng)小鼠記憶

Microbiome[IF:10.465]

① 在CC小鼠模型中鑒定出與短期記憶相關(guān)的715個(gè)SNP，主要富集于參與學(xué)習(xí)和記憶功能的基因；② 菌群分析表明，乳桿菌科和脫鐵桿菌科與記憶力正相關(guān)，擬桿菌科和梭菌科與記憶力負(fù)相關(guān)；③ 給無(wú)菌小鼠單定植乳桿菌菌株，能顯著改善小鼠記憶，而定植大腸桿菌則無(wú)此效果；④ 定植乳桿菌后，小鼠糞便中乳酸等多種代謝物水平升高，口服補(bǔ)充乳酸能增強(qiáng)常規(guī)小鼠的記憶；⑤ 定植乳桿菌或補(bǔ)充乳酸，能使小鼠海馬中的神經(jīng)遞質(zhì)GABA水平升高。

Genetic and metabolic links between the murine microbiome and memory
04-17, doi: 10.1186/s40168-020-00817-w

【主編評(píng)語(yǔ)】近期研究表明，腸道微生物組可通過(guò)腸-腦軸影響宿主行為，《Microbiome》上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究，在小鼠中分析了宿主遺傳、腸道微生物組、代謝組和記憶之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)菌群中的乳桿菌屬細(xì)菌可能通過(guò)增加乳酸等代謝產(chǎn)物，影響大腦海馬區(qū)中的特定神經(jīng)遞質(zhì)水平，起到增強(qiáng)記憶力的作用。（@mildbreeze）

西北太平洋國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的微生物生態(tài)學(xué)家、該研究的通訊作者 Janet Jansson 說(shuō)：“我們的研究表明，微生物群落可能會(huì)與基因共同合作影響記憶?！?br>

我們已經(jīng)知道，益生菌會(huì)對(duì)人和包括小鼠在內(nèi)的其他動(dòng)物產(chǎn)生一些積極益處。我們也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多微生物產(chǎn)生的分子通過(guò)血液傳遞影響大腦的案例。然而，迄今為止，我們尚不清楚哪些特定的微生物和微生物分子信使可能會(huì)影響記憶。

勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的生物科學(xué)家 Antoine Snijders 說(shuō)：“我們面臨的挑戰(zhàn)是，老鼠獨(dú)特的基因構(gòu)成和環(huán)境條件也會(huì)影響它們的記憶和微生物組。要闡明微生物分子是否影響基因，我們需要了解遺傳和微生物組之間的相互作用?！?nbsp;

他補(bǔ)充道：“微生物對(duì)記憶的影響現(xiàn)在是一個(gè)非?；钴S的研究方向，過(guò)去5年里發(fā)表了 100 多篇關(guān)于益生菌與記憶之間聯(lián)系的論文?！?/p>

在開始尋找可能與記憶改善有關(guān)的分子之前，Jansson、Snijders 和他們的同事先需要確定基因是如何影響記憶的。

研究人員從一組老鼠開始。他們培育了 29 種不同品系的老鼠來(lái)模擬人類種群的遺傳和生理多樣性。這些小鼠具有不同大小、毛色和性格（例如大膽和膽小）特征。另外，研究人員對(duì)每種品系的小鼠的基因組進(jìn)行了測(cè)序，以了解小鼠的遺傳特征。

然后，研究人員對(duì)每個(gè)品系的小鼠進(jìn)行了記憶測(cè)試，并將每種品系的小鼠的遺傳變異與記憶結(jié)果聯(lián)系起來(lái)。他們發(fā)現(xiàn)了兩組與記憶相關(guān)的基因，一組是新發(fā)現(xiàn)的，一組是已被報(bào)道過(guò)的。

接下來(lái)研究人員分析了每種品系的小鼠的腸道菌群，從而將微生物與已有的遺傳信息和記憶聯(lián)系起來(lái)，他們發(fā)現(xiàn)了 4 種與改善記憶有關(guān)的微生物，其中最常見的一種是羅伊氏乳桿菌。

為了驗(yàn)證這種聯(lián)系，研究人員將羅伊氏乳桿菌喂食給沒有任何腸道菌群的無(wú)菌小鼠，然后測(cè)試它們的記憶力。他們發(fā)現(xiàn)，與不喂食微生物的無(wú)菌小鼠相比，喂食乳桿菌的小鼠的記憶力得到了顯著改善。

“雖然之前有報(bào)道稱乳酸菌和記憶之間存在聯(lián)系，但是沒有排除基因的影響。而我們的研究中進(jìn)一步證實(shí)了這一關(guān)聯(lián)?！盨nijders 說(shuō)。

最后，研究人員想要確定哪些與微生物相關(guān)的分子可能與增強(qiáng)記憶有關(guān)。乳酸是常見的乳桿菌代謝分子副產(chǎn)物之一。于是，研究人員用乳酸喂養(yǎng)了之前被鑒定為記憶力差的老鼠，發(fā)現(xiàn)它們的記憶力得到了改善。

喂食乳酸或乳酸菌的小鼠體內(nèi)的氨基丁酸（GABA）含量都有所增加，而 GABA 是一種與小鼠大腦記憶形成有關(guān)的分子信使。

那么這種分子機(jī)制是否也適用于人類呢？

盧森堡大學(xué) Paul Wilmes 教授開發(fā)了一種微型芯片，可以模擬微生物與人類腸道組織間的互作，Wilmes 和他的同事在這個(gè)芯片上測(cè)試了羅伊氏乳桿菌，發(fā)現(xiàn)微生物產(chǎn)生的乳酸可以通過(guò)人體腸道組織，這說(shuō)明乳酸可以進(jìn)入血液，所以有可能會(huì)進(jìn)入大腦，影響人的記憶力。

Jansson 說(shuō)：“雖然這項(xiàng)研究加強(qiáng)了飲食、基因和行為（如記憶）之間的聯(lián)系，但還需要進(jìn)一步的研究來(lái)證明乳酸菌是否能夠改善人類的記憶?！?/p>

通過(guò)代謝產(chǎn)物影響其他組織是微生物作用于宿主整體健康的重要途徑之一。除了乳酸以外，最近還發(fā)現(xiàn)了 2 種新的代謝產(chǎn)物能夠通過(guò)分子模擬的方式影響大腦功能。

3 月，Science Advances 雜志發(fā)表的一項(xiàng)格拉斯哥大學(xué)和阿斯利康制藥公司的合作研究揭示了腸道菌群代謝物影響大腦的新方式。該研究發(fā)現(xiàn)了 2 種與肉毒堿結(jié)構(gòu)相似的細(xì)菌代謝物會(huì)進(jìn)入大腦特定的部位影響大腦的功能。

關(guān)于該研究《熱心腸日?qǐng)?bào)》做過(guò)簡(jiǎn)要解讀：

Science子刊：腸道菌群代謝物影響大腦的新方式

Science advances[IF:12.804]

① 鑒定出2種新的細(xì)菌代謝物，3-甲基-4-(三甲胺)丁酸酯和4-(三甲胺)戊酸酯，存在于有菌小鼠的腸道和大腦中，而在無(wú)菌小鼠中缺失；② 從小鼠糞便中篩選培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)共生的梭菌屬菌株是其產(chǎn)生菌；③ 這2種代謝物不僅結(jié)構(gòu)與肉堿相似，還與肉堿在腦白質(zhì)中定位于相同的區(qū)域，并在小鼠腦白質(zhì)原代細(xì)胞中拮抗肉堿的功能，抑制其介導(dǎo)的線粒體脂肪酸氧化；④ 菌群代謝物可通過(guò)分子模擬來(lái)介導(dǎo)腸腦溝通。

Microbiome-derived carnitine mimics as previously unknown mediators of gut-brain axis communication
03-11, doi: 10.1126/sciadv.aax6328

【主編評(píng)語(yǔ)】很多神經(jīng)疾病都與腸道微生物組的變化相關(guān)，菌群產(chǎn)物是腸-腦軸相互作用中的重要介質(zhì)。Science Advances上發(fā)表的一項(xiàng)研究鑒定出2種新的腸道菌群代謝物，可在小鼠大腦中對(duì)其結(jié)構(gòu)類似物肉堿起拮抗作用，抑制脂肪酸氧化，說(shuō)明分子模擬（molecular mimicry）是菌群代謝物介導(dǎo)腸腦軸溝通的一種新機(jī)制。（@mildbreeze）

在這項(xiàng)研究中，研究人員使用了一種叫做質(zhì)譜成像（MSI）的技術(shù)來(lái)繪制腸道微生物產(chǎn)生的分子的圖譜。

該研究的通訊作者 D?nal Wall 博士說(shuō)：“腸道微生物和大腦之間的溝通現(xiàn)在被認(rèn)為對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的健康起著重要的作用。我們?cè)谶@項(xiàng)研究中使用的新技術(shù)使我們能夠證明腸道微生物與大腦之間的分子交換，這可能在許多疾病中具有重要的生物學(xué)意義。

鑒于腸道菌群的變化與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，了解腸道和大腦之間的微生物交流比任何時(shí)候都更重要?！?/p>

在這項(xiàng)研究中，研究人員不僅發(fā)現(xiàn)這些分子能夠模仿肉堿的結(jié)構(gòu)，而且它們與肉堿在腦白質(zhì)中定位于相同的區(qū)域，并能夠拮抗肉堿的功能，從而抑制肉堿介導(dǎo)的線粒體脂肪酸氧化。這是首次對(duì)一種抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)線粒體功能的微生物分子進(jìn)行描述。

該研究的作者之一格拉斯哥大學(xué)的 Richard Burchmore 博士說(shuō)：“考慮到這些分子及其位置功能，我們需要進(jìn)一步研究微生物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用，尤其應(yīng)該注意腸道菌群與線粒體功能出現(xiàn)障礙或受到干擾的部位之間的聯(lián)系?！?/p>

阿斯利康臨床藥理學(xué)和安全科學(xué)研發(fā)部的成像與人工智能負(fù)責(zé)人 Richard Goodwin 博士評(píng)論說(shuō)：“成像技術(shù)的進(jìn)步，如 MSI，使科學(xué)家能夠以前所未有的分辨率看到發(fā)生在他們樣本中的事件。這一合作是一個(gè)很好的例子，說(shuō)明了 MSI 如何能夠以一種創(chuàng)新的方式被利用，從而提供有價(jià)值的科學(xué)見解，加深了人們對(duì)此前知之甚少的分子關(guān)系的理解?！?/p>

近年來(lái)，隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，我們看到越來(lái)越多關(guān)于腦-腸軸的新進(jìn)展。除了今天所講的幾個(gè)故事外，近期腦-腸軸還有許多其它新發(fā)現(xiàn)。

1 月發(fā)表在 Molecular Psychiatry 雜志的一項(xiàng)研究提出可以利用腸道菌群評(píng)估抑郁表型²。

2 月，Nature 雜志發(fā)表了一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群可以作用于結(jié)腸神經(jīng)從而調(diào)控腸道蠕動(dòng)³。

3 月，西安交大一附醫(yī)院馬現(xiàn)倉(cāng)團(tuán)隊(duì)和華大基因賈慧玨團(tuán)隊(duì)等的合作研究鑒定了精神分裂癥患者的腸道菌群特征⁴。

此外，也有很多微生物初創(chuàng)公司在積極將這些研究轉(zhuǎn)化為臨床干預(yù)手段。

3 月 25 日，腦-腸軸新藥研發(fā)公司 Kallyope 宣布完成 1.12 億美元的 C 輪融資，以推進(jìn)在研產(chǎn)品組合進(jìn)入臨床開發(fā)階段。

（更多信息推薦閱讀：腦腸軸新藥研發(fā)公司Kallyope融資 1.12 億美元）

4 月 2 日，生物技術(shù)公司 Axial Biotherapeutics 公司治療自閉癥的候選藥物 AB-2004 進(jìn)入 1b/2a 期。

（更多信息推薦閱讀：Axial Biotherapeutics公司自閉癥腦-腸軸候選藥物新進(jìn)展）

4 月 17 日，法國(guó)生物科技公司 LNC Therapeutics 獲得授權(quán)可使用一株特定腸道菌群用于治療抑郁癥、焦慮癥等精神類疾病。

（更多信息推薦閱讀：LNC 獲新菌株治療精神類疾?。?/a>

盡管，我們已經(jīng)有了很多新發(fā)現(xiàn)和新進(jìn)展，但是迄今為止，該領(lǐng)域的很多工作都是在動(dòng)物模型中進(jìn)行的，因此，確定這些結(jié)論是否能夠應(yīng)用于人類是至關(guān)重要且具有挑戰(zhàn)性的。

目前，已經(jīng)有一些研究開始嘗試探究這些聯(lián)系是否發(fā)生在人身上，其中一個(gè)例子是有一項(xiàng)研究使用了超過(guò) 1000 人的數(shù)據(jù)調(diào)查了糞便微生物組與生活質(zhì)量之間的關(guān)系，以鑒定與更高生活質(zhì)量或抑郁癥相關(guān)的細(xì)菌⁵。

隨著我們對(duì)腦-腸軸的理解的逐步深入，我們會(huì)尋找到越來(lái)越多的治療新方案。也許未來(lái)，我們可以通過(guò)飲食療法作用于大腦，以治療精神類疾病。反之，我們還可以通過(guò)心理療法等方法來(lái)干預(yù)大腦，以治療腸易激綜合癥等胃腸道疾病。

讓我們共同期待這一領(lǐng)域的更多新進(jìn)展吧！

參考文獻(xiàn)及資料：

作者｜617

審校｜笑咲