一、POR共識博洛尼亞標(biāo)準
二、POR的POSEIDON分層
1組：年齡<35歲，前次IVF周期卵巢儲備功能試驗正常（AFC≥5，AMH≥1.2 μg/L）卻出現(xiàn)預(yù)期外的卵巢低反應(yīng)或次優(yōu)反應(yīng)。1a亞組：常規(guī)卵巢刺激方案獲卵數(shù)<4枚；1b亞組：常規(guī)卵巢刺激方案獲卵數(shù)為4~9枚，該組任何年齡的活產(chǎn)率均低于相應(yīng)年齡的卵巢正常反應(yīng)人群。
2組：年齡≥35歲，前次IVF周期卵巢儲備功能試驗正常（AFC≥5，AMH≥1.2 μg/L）卻出現(xiàn)預(yù)期外的卵巢低反應(yīng)或次優(yōu)反應(yīng)。2a亞組：常規(guī)卵巢刺激后獲卵數(shù)<4枚；2b亞組：常規(guī)卵巢刺激后獲卵數(shù)為4~9枚，該組任何年齡的活產(chǎn)率均低于相應(yīng)年齡的卵巢正常反應(yīng)人群。
3組：年齡<35歲，前次IVF周期卵巢儲備功能試驗顯示存在POR（AFC<5，AMH<1.2 μg/L）。
4組：年齡≥35歲，前次IVF周期卵巢儲備功能試驗顯示存在POR（AFC<5，AMH<1.2 μg/L）。
POSEIDON分層以35歲為界，將卵巢儲備功能降低導(dǎo)致的POR（3、4組）與卵巢對外源性Gn反應(yīng)異常導(dǎo)致的預(yù)期外POR（1、2組）進行分類討論，并將卵巢反應(yīng)的損傷分為獲卵4~9枚，但任何年齡組的活產(chǎn)率均顯著低于相應(yīng)年齡組獲卵數(shù)為10~15枚的正常卵巢反應(yīng)者的次優(yōu)反應(yīng)（1b、2b亞組）和需使用更高劑量Gn以及更長時間的卵巢刺激來獲得充足的卵子（≥4枚）的低反應(yīng)（1a、2a亞組）兩類。
三、POSEIDON分層的特點
1. 重視卵子數(shù)量與質(zhì)量的綜合評估
(1)年齡對POR的預(yù)測價值：年齡是POR重要的預(yù)測指標(biāo)，POR發(fā)生率隨年齡增長而增高，但部分40~42歲高齡女性仍可產(chǎn)生足夠的卵子，而有些年輕女性卻不能避免POR的發(fā)生，因此，年齡在一定程度上可反映卵巢反應(yīng)性，但也具有很大的個體差異，卵巢年齡與實際年齡不一定相符，高齡可以作為POR最相關(guān)的危險因素，但是需要結(jié)合其他臨床表現(xiàn)來確診。不同年齡段POR患者臨床表現(xiàn)不同，對卵巢刺激反應(yīng)不佳通常是卵母細胞數(shù)量減少的表現(xiàn)，流產(chǎn)率的增加則與女性年齡增長導(dǎo)致的卵母細胞質(zhì)量下降息息相關(guān)，因此，IVF治療后的流產(chǎn)率是對卵母細胞質(zhì)量的間接測量[17]。研究顯示，<36歲的POR女性與正常反應(yīng)患者流產(chǎn)率無明顯不同，但是≥36歲差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[18]，并且年輕POR女性受精率、囊胚形成率、胚胎移植率和活產(chǎn)率均不低于正常反應(yīng)者[19]。這些研究表明年齡性的生殖衰老可導(dǎo)致生理上的卵泡池耗損和卵母細胞質(zhì)量下降，而過早的消耗卵泡池不會加速卵母細胞質(zhì)量的降低，年輕的POR女性比年長的POR女性擁有更好的卵母細胞質(zhì)量，因此年輕的POR患者與年長的POR患者存在區(qū)別，不可混雜論之。
(2)AMH與AFC對POR的預(yù)測價值：AMH與AFC是目前最常用的卵巢功能評估指標(biāo)，其中血清AMH水平因其在月經(jīng)周期中的一致性及對預(yù)測POR的高度特異性而成為應(yīng)用最廣泛的預(yù)測卵巢儲備的標(biāo)志物和ART結(jié)局評估指標(biāo)[20-21]，但是由于檢驗方法以及實驗室條件的多樣化、國際統(tǒng)一標(biāo)準和質(zhì)量控制系統(tǒng)的缺失等因素，AMH的檢測值存在較大差異[22]；竇卵泡是成熟卵泡的前體，其數(shù)量可反映卵巢儲備能力并可直接影響獲卵數(shù)，但是AFC測量的主觀性較強[23]，臨床常結(jié)合AMH來預(yù)測卵巢的最大反應(yīng)性[24]。AMH、AFC是臨床常用的POR預(yù)測指標(biāo)，但是都無法單獨進行評估[25]，還需結(jié)合其他指標(biāo)綜合考慮，研究顯示，AMH、AFC結(jié)合年齡三者共同預(yù)測，可明顯提高準確性[26]。
POSEIDON分層將年齡與AMH、AFC結(jié)合進行分層，是對卵子數(shù)量與質(zhì)量的整體評估，除有利于卵巢反應(yīng)性的預(yù)測外，對胚胎質(zhì)量和妊娠結(jié)局評估具有重要意義，也有利于在研究中選擇到同質(zhì)性高的POR人群。
2. 關(guān)注預(yù)期外POR患者
(1)重視卵巢對外源性Gn的抵抗：卵巢刺激（ovarian stimulation，OS）是IVF的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，采用AFC和AMH等預(yù)測卵巢對Gn的反應(yīng)，可進行個性化的OS[27]，但是AFC和AMH無法對預(yù)期外的卵巢低反應(yīng)或次優(yōu)反應(yīng)進行預(yù)測。一些卵巢儲備正常的患者對Gn刺激可能表現(xiàn)出意想不到的低反應(yīng)性，此類患者代表了一個不同于正常反應(yīng)者和傳統(tǒng)POR患者的類別，通常表現(xiàn)為Gn總劑量增加或獲卵數(shù)量低于預(yù)期等[28]。卵巢對Gn刺激產(chǎn)生抵抗的原因尚不完全清楚，然而，越來越多的證據(jù)表明，對OS有所謂“低反應(yīng)”的女性可能存在Gn及其受體的基因突變或單核苷酸多態(tài)性，這些基因突變或多態(tài)性會影響卵巢對Gn刺激的敏感性[29-31]。由于目前使用的傳統(tǒng)卵巢儲備標(biāo)志物不足以準確反映卵巢對卵泡刺激素（FSH）的反應(yīng)，近年來有研究者主張采用人絨毛膜促性腺激素(hCG)注射日的排卵前卵泡數(shù)與基線水平的小竇卵泡數(shù)比值(follicular output rate，F(xiàn)ORT)[32]或獲卵數(shù)與OS開始時AFC的比值(follicle to oocyte index，F(xiàn)OI)[33]來評估卵巢對Gn刺激的敏感性以提高此類患者ART成功率。
(2)提出次優(yōu)反應(yīng)概念：卵巢反應(yīng)性與IVF后的活產(chǎn)率獨立相關(guān)，現(xiàn)多將獲卵數(shù)>15枚歸為高反應(yīng)，4~15枚歸為正常反應(yīng)，<4枚歸為低反應(yīng)[28]，研究顯示IVF后活產(chǎn)率隨著卵巢反應(yīng)性的下降顯著降低，其中，在正常反應(yīng)人群中獲卵數(shù)4~9枚的患者活產(chǎn)率較獲卵數(shù)10~15枚的患者也顯著下降，POSEIDON分層將這類患者稱為“次優(yōu)反應(yīng)”[34]。次優(yōu)反應(yīng)除了獲卵數(shù)，更加強調(diào)活產(chǎn)率較相應(yīng)年齡卵巢正常反應(yīng)人群的降低，因此，更多影響IVF治療結(jié)局的因素需要被考慮，如年齡相關(guān)的非整倍體胚胎可極大改變具有相同獲卵數(shù)女性的預(yù)后，研究顯示，隨著年齡的增長胚胎染色體非整倍體發(fā)生率、流產(chǎn)率也顯著增加，這與POR患者卵子質(zhì)量降低息息相關(guān)[35]。
3. 提出ART成功的短期目標(biāo)：臨床多以活產(chǎn)率作為ART成功的標(biāo)志，然而在過去的20年里，植入前基因檢測和胚胎冷凍保存的廣泛使用使得引入評估有效性的替代指標(biāo)成為可能。目前，針對POR這一異質(zhì)性較大群體的治療還沒有證據(jù)基礎(chǔ)，其預(yù)后高度依賴于患者的具體特征，而非OS方案的選擇[36]。POSEIDON團隊提出ART成功的新指標(biāo)，重新定義了OS的目標(biāo)，即保證每個患者獲得至少一個整倍體胚胎移植所需卵母細胞數(shù)的能力[16]。女性年齡是預(yù)測每個成熟卵母細胞的囊胚是否為整倍體的最重要因素，研究顯示接受ART治療的年輕女性（<35歲）囊胚整倍體率約為60%，而40~42歲患者的這一比例降至30%或更低，獲卵數(shù)和囊胚數(shù)量的增加也并沒有改變這一比率，與此同時與年齡相關(guān)的非整倍體率則急劇上升[8，37]。整倍體胚胎的移植可以在很大程度上抵消女性年齡增長對妊娠成功的不利影響，改善著床率與妊娠率[38]。
盡管活產(chǎn)率是接受ART治療較理想的終點，但它受到多種可控與非可控因素的影響，因此很難對實現(xiàn)預(yù)期結(jié)果所需的卵母細胞數(shù)量進行個性化預(yù)測。實現(xiàn)至少一個整倍體胚胎所需的卵母細胞數(shù)量是一個合乎邏輯的，更為實用的治療方向[39]，更有利于確定短期管理目標(biāo)[40]，它可以幫助臨床醫(yī)生更有效地為患者提供咨詢，并制定個體化的獲得卵母細胞數(shù)量的治療。
四、POSEIDON分層的應(yīng)用價值
1. 提高預(yù)測準確性：POSEIDON團隊將年齡與AMH、AFC結(jié)合評價卵巢功能，是對卵子數(shù)量與質(zhì)量的整體評估，且具有較高的準確性，有利于卵巢反應(yīng)性的預(yù)測[41]。POSEIDON分層重視前次IVF周期出現(xiàn)預(yù)期外POR的原因分析，將對外源性Gn反應(yīng)受損出現(xiàn)的POR與傳統(tǒng)POR分類討論，并提出次優(yōu)反應(yīng)的概念，有利于增加療效評估的準確性，可更好地指導(dǎo)后續(xù)周期臨床治療，并且減少患者重復(fù)刺激周期的經(jīng)濟和精神負擔(dān)。
2. 個體化治療方案選擇：POSEIDON分層1組、2組患者卵巢儲備良好，主要的擔(dān)憂在于刺激結(jié)束時卵子數(shù)目低于預(yù)期，反映了對標(biāo)準劑量Gn刺激的低反應(yīng)，因此優(yōu)化OS方案可成為克服卵巢對外源性Gn刺激抵抗的一種手段，如增加FSH劑量或使用更有效的Gn制劑以優(yōu)化刺激結(jié)束時的卵子數(shù)量[42]。此外，在OS期間補充重組LH (rLH)也可作為克服卵巢對Gn刺激抵抗的一種有效手段，兩項系統(tǒng)綜述顯示，在OS過程中補充LH可增加預(yù)期外低反應(yīng)者卵子數(shù)量和臨床妊娠率，且僅在預(yù)期外低反應(yīng)者中才有明顯的臨床相關(guān)性[43-44]。相比之下，POSEIDON分層3組和4組的主要問題在于卵巢儲備降低，在這種情況下使用的Gn數(shù)量和類型改變無法彌補刺激開始時卵泡缺失[45]，不足以優(yōu)化接受ART患者的治療結(jié)局。
3. 治療目標(biāo)改變：POSEIDON團隊提出新的ART成功目標(biāo)，即能夠獲得每個患者至少一個整倍體胚胎移植所需的卵母細胞數(shù)量，為臨床醫(yī)生提供了一個實用的參考。并且，POSEIDON團隊并不提倡使用試錯法來識別被分為1組和2組的患者。POSEIDON團隊最近開發(fā)了一款在線計算器(www.groupposeidon.com)[46]，可通過預(yù)處理風(fēng)險因素自動預(yù)測每個患者獲得至少一個整倍體胚胎移植所需的卵母細胞數(shù)量，還可基于獲得的成熟卵母細胞或累計成熟卵母細胞的實際數(shù)量來估計使用該卵母細胞群進行IVF獲得整倍胚泡的機會，該計算器有利于輔助臨床個體化治療計劃的進行。
4. 指導(dǎo)臨床研究：目前，對于POR的臨床治療多基于醫(yī)生經(jīng)驗，尚缺乏臨床證據(jù)支持[36]，有研究認為，納入人群的異質(zhì)性是評價POR干預(yù)措施和預(yù)后因素的主要障礙[47]。POSEIDON分層可增加臨床試驗納入患者的同質(zhì)性，有助于指導(dǎo)輔助生殖過程中的患者管理，提高臨床研究的規(guī)范性及臨床指導(dǎo)價值，目前已有多位研究者在研究中采用POSEIDON分層[48-50]進行分組，將研究重點放在不同類型POR患者中的特定亞群有利于患者管理和評估，但POSEIDON分層是否具有臨床可行性與有效性，還需要更多的臨床研究進行驗證。
編輯整理：Tina
