肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。其中在非小細(xì)胞肺癌里肺腺癌比較高的基因突變是EGFR，在亞洲非吸煙患者中的突變頻率達(dá)到了50%左右。

對(duì)于EGFR基因突變的患者可以使用第一代靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼，如果第一代靶向藥物耐藥后，如果是EGFR基因的T790M突變則還有第三代靶向藥物奧希替尼（泰瑞沙）。這些靶向藥物改善了EGFR突變的肺癌患者預(yù)后，提升了生活質(zhì)量。

但是即便是存在EGFR基因激活突變，也就是基因檢測結(jié)果為陽性的肺癌患者中，有10-30%的患者使用靶向藥物治療無效，甚至是可能發(fā)生快速的病情進(jìn)展，這種情況稱之為EGFR-TKI的初次抵抗。目前還不清楚這里面的原因，腫瘤的異質(zhì)性可能是其主要原因。

腫瘤的異質(zhì)性

癌度寫過多篇文章講述腫瘤的異質(zhì)性。腫瘤病灶里面有很多的癌細(xì)胞種類，就像一個(gè)小型的社會(huì)一樣。不同的腫瘤細(xì)胞攜帶的基因突變、對(duì)藥物的敏感性是不同的，這使得很難有一種藥物將所有癌細(xì)胞都?xì)?。因?yàn)橛心[瘤的異質(zhì)性，所以就比較容易理解為何二代基因檢測報(bào)告有突變豐度這個(gè)概念。

突變豐度：

由于腫瘤具有異質(zhì)性，腫瘤組織里有很多正常細(xì)胞，對(duì)腫瘤樣本進(jìn)行基因檢測，腫瘤的任何基因突變都不是100%的頻率，假設(shè)檢測A基因的B位點(diǎn)100次，可能僅僅檢測到30次是突變的情況，那么就定義突變豐度為30%。其他可能是測到了正常細(xì)胞的DNA，或者腫瘤細(xì)胞亞型沒在那個(gè)基因位點(diǎn)發(fā)生突變。

另外一個(gè)例子是，即便是一個(gè)患者張三在原發(fā)灶取樣做了基因檢測，假設(shè)突變豐度是30%，靶向治療了一段時(shí)間后，假設(shè)6個(gè)月后在同樣的位置再次穿刺取樣，檢測到的基因突變豐度就可能是50%或者15%，會(huì)發(fā)生很大的變化。也正是因?yàn)槟[瘤的異質(zhì)性，使得做基因檢測時(shí)取組織樣本也就有了弊端，因?yàn)橐粋€(gè)位置的樣本代表不了全部。

T790M突變什么時(shí)候產(chǎn)生的很重要

EGFR第一代靶向藥物的主要耐藥原因是T790M突變，但是這個(gè)突變究竟是什么時(shí)候產(chǎn)生的呢？有這兩種可能性：

• 原發(fā)性：最開始診斷的時(shí)候就存在了EGFR基因的T790M突變，這種要原發(fā)性EGFR的T790M耐藥突變。
  

• 繼發(fā)性：原本只有EGFR的19外顯子缺失突變，或L858R藥物敏感突變，隨著治療的時(shí)間，癌細(xì)胞慢慢進(jìn)化出了T790M耐藥突變，是繼發(fā)性EGFR的T790M耐藥突變。

由于檢測技術(shù)靈敏度的提高，很多患者在靶向治療前就發(fā)現(xiàn)存在T790M耐藥突變，這個(gè)比例之前被低估了。

BELIEF研究表明：

• 對(duì)于原發(fā)性T790M耐藥突變，使用EGFR靶向藥物聯(lián)合貝伐單抗，治療效果優(yōu)于EGFR靶向藥物單藥。

• 如果T790M是繼發(fā)性的，也就是EGFR靶向治療后產(chǎn)生的，則優(yōu)先使用第三代奧希替尼（泰瑞沙）治療效果好。

因此使用一種高靈敏度，檢測技術(shù)穩(wěn)妥的方式檢測腫瘤的基因突變狀態(tài)，有助于臨床治療決策。本篇文獻(xiàn)使用的是血液樣本，檢測技術(shù)為ARMS+，靈敏度高達(dá)0.1%。

EGFR基因突變豐度與靶向治療療效相關(guān)

癌度今天編譯的文章引用自同濟(jì)大學(xué)上海肺科醫(yī)院的一篇研究，周彩存教授為指導(dǎo)作者。2008年9月至2012年12月共201名非小細(xì)胞肺癌患者入組試驗(yàn)，其中42名患者沒有接受過靶向治療。

之前的研究表明，EGFR基因19 del、L858R和野生型的中位生存期（PFS）分別為13.6個(gè)月、7.7個(gè)月和2個(gè)月。19 del組的治療效果優(yōu)于L858R組。

本篇研究中發(fā)現(xiàn)，不管最初的突變是EGFR的19突變，還是L858R突變，EGFR基因突變豐度高則使用EGFR靶向藥物治療時(shí)效果好，表現(xiàn)在中位生存期更長。如下圖所示。

如上圖所示，綠色曲線表示是EGFR基因的突變豐度高，紫色曲線表示EGFR基因的突變豐度低，紅色曲線表示是EGFR基因未突變的情況。通過上圖我們明顯可以看出如果使用EGFR基因的突變豐度這個(gè)指標(biāo)，如果突變豐度很低，則患者的治療效果是很不理想的。

我們知道基因檢測比較常用的有兩種技術(shù)，一種是二代基因測序，檢測的靈敏度在2-10%，還有一種是ARMSPCR，以及數(shù)字PCR，這兩種檢測技術(shù)的靈敏度可以達(dá)到0.1%和0.01%。

周彩存教授的這篇文章同時(shí)使用了ARMS+和二代測序，來觀察這兩種檢測技術(shù)檢測到的EGFR基因的豐度，和EGFR靶向藥物之間的關(guān)系，具體見下面這個(gè)圖。

如上圖所示，可以明顯看出ARMS+這個(gè)檢測技術(shù)在血液樣本中，可以更加靈敏地測到EGFR基因突變（綠色曲線所包圍的那個(gè)范圍），而二代基因檢測技術(shù)是在很右邊的位置，即EGFR基因突變頻率很高的時(shí)候才可以測到。

這里有幾個(gè)數(shù)據(jù)，癌度為大家解讀下：

01

從左向右EGFR基因突變頻率升高，伴隨著ARMS+可以檢測到，二代測序可以檢測到，EGFR基因突變頻率越高靶向治療效果越好，尤其是二代測序檢測到EGFR陽性突變，77.2%的患者可以達(dá)到部分緩解。

02

最左邊的是ARMS+這個(gè)技術(shù)也檢測陰性的患者（數(shù)字PCR可能檢測到），這類患者只有8個(gè)人是可以通過靶向治療獲得部分緩解（12.6%），但不是完全無效。也就是說即便是血液樣本，使用ARMS檢測陰性，也不是說不能使用靶向藥物了，也是有12.6%的患者可以獲益的。

03

中間的那部分也就是使用ARMS+這個(gè)技術(shù)檢測EGFR基因突變，但是二代測序檢測不到的情況。突變豐度高則使用靶向藥物治療效果好，突變封底低則靶向治療獲益的概率小。

04

在ARMS+檢測區(qū)域內(nèi)，有部分患者檢測結(jié)果為EGFR突變陽性，但是不能從靶向治療獲得任何益處，這部分患者也就是EGFR靶向藥物抵抗的情況，但是我們可以從圖上看到，在二代測序檢測陽性的情況下，這個(gè)概率就較小了，但是ARMS+檢測陽性，也不一定意味著一定能走通靶向治療的路，這個(gè)一定請(qǐng)病友們注意，至于為什么這個(gè)還沒有結(jié)論，癌度會(huì)與大家一起探討。

癌度每天會(huì)收到很多關(guān)于基因檢測的咨詢，這里更多的是樣本選擇的問題，使用組織還是血液，使用二代測序還是數(shù)字PCR、ARMS技術(shù)。對(duì)于晚期肺腺癌患者來說，組織樣本的獲取越來越難，使用血液檢測無疑是一個(gè)選擇，如何提高靈敏度是個(gè)問題。

這里通過這篇文章可以知道，如果要是只測EGFR基因的19del、L858R和T790M等位點(diǎn)，使用數(shù)字PCR技術(shù)會(huì)更好。而且這篇文章也給出來了，使用ARMS等技術(shù)也是可以給出來突變豐度的，不過這需要檢測公司在解讀報(bào)告給出個(gè)優(yōu)化，具體的可以參考癌度這篇文章的參考文獻(xiàn)。

突變豐度是否有用？從這篇文章，至少是EGFR基因的這個(gè)突變豐度而言，豐度越高靶向治療效果會(huì)越好，這也是符合邏輯的，因?yàn)閿y帶EGFR突變的癌細(xì)胞比例更高，自然靶向藥物治療有效率更高。但是這個(gè)在二代測序那里就不一定了，因?yàn)槎鷾y序能檢測出來，說明基因突變豐度已經(jīng)相對(duì)較高了，靶向治療的有效率是有保證的。

一個(gè)很惱人的問題是，對(duì)于ARMS這個(gè)技術(shù)檢測到EGFR突變的患者，為何靶向治療會(huì)無效，突變豐度低是一個(gè)理由但不是全部。其他的耐藥突變可能是原因之一，這種情況下建議患者使用組織樣本重新測序?qū)ふ蚁鄬?duì)有效的治療措施。

參考文獻(xiàn)：

1、Li X，et al., J Thorac Oncol. 2017 Jun 15. pii: S1556-0864(17)30447-1.