1927年9月一個平常的工作日，英國圣馬丁醫(yī)院的細(xì)菌學(xué)教授亞歷山大弗萊明站在自己的實驗室里，心情有點沮喪。
在一個月之前，他把自己無數(shù)心血凝聚而成的實驗材料：大量培養(yǎng)細(xì)菌的玻璃平皿，堆在實驗室，高高興興和家人度假去了。如今回來一看，很多平皿由于擱置太久，里面已經(jīng)長滿了黑色的霉菌，俗話說就是長毛兒了。
這個疏忽幾乎毀掉了弗萊明度假歸來的好心情，但是他拿起玻璃平皿在燈光下仔細(xì)觀察，卻發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象。原本均勻生長在平皿上的細(xì)菌涂層，在黑色霉菌的周圍，卻形成了明顯的斷帶。很明顯，霉菌可能分泌了一些什么東西，殺死了附近的細(xì)菌。
弗萊明和他的培養(yǎng)皿
此時的弗萊明完全沒有想到，他的“疏忽懶惰”，卻開啟了一個醫(yī)學(xué)革命的大時代。
黑色霉菌分泌的神秘物質(zhì)，后來被弗萊明和他的同行們鑒定提純并大規(guī)模生產(chǎn)，被命名為盤尼西林，是世界上第一個抗生素。它在受病菌感染的人體中的殺菌能力，完全不亞于在發(fā)霉培養(yǎng)皿中形成的細(xì)菌斷帶。從此，急性細(xì)菌感染，肺結(jié)核這樣的不治之癥就被人類征服了。
福兮禍兮，抗生素的成功，也給新藥研發(fā)套上了一個定勢思維的緊箍咒。從此以后，人們看待每一種疾病，都必定要找出罪魁禍?zhǔn)祝热缂?xì)菌病毒寄生蟲，并發(fā)明神藥去定點攻擊他們。成功的例子有，弗萊明的抗生素，何大一發(fā)明的抑制艾滋病毒的雞尾酒療法，中華女杰屠呦呦發(fā)現(xiàn)殺死瘧原蟲的青蒿素。
漫畫 發(fā)現(xiàn)青蒿素的屠呦呦
這樣的思路，固然是戰(zhàn)果累累，但是在腫瘤這個狡猾多端的敵人面前，卻仿佛是望洋興嘆。治療腫瘤的傳統(tǒng)手段，是手術(shù)切除，但是架不住癌細(xì)胞到處亂竄，還要輔以副作用極大的放療化療。放射線和化療藥物，固然能殺死癌細(xì)胞，但同時也對正常機(jī)體損傷極大。
魔高一尺，道高一丈，科學(xué)家又發(fā)明了所謂癌癥靶定性藥物，設(shè)計的神藥專門對付瘋狂特異的癌細(xì)胞，而對正常組織傷害不大。但是，這種一度給人們以極大希望的療法，也走到了盡頭。
舉個例子，設(shè)想人類細(xì)胞的某種“基因”出現(xiàn)了瘋狂狀態(tài)而致癌。靶定藥物固然可以定向擊中這種變異基因，從而殺死大部分癌細(xì)胞。而幸存下來的腫瘤細(xì)胞，具有極強(qiáng)的適應(yīng)性和變異能力，可以在短時間內(nèi)隨機(jī)地在大量基因上產(chǎn)生突變。
腫瘤病灶本就是一個適者生存的自由競爭的環(huán)境，哪個細(xì)胞獲得了超強(qiáng)的基因突變，它就會大量繁殖，把長得不快的鄰居們餓死擠死。而人類設(shè)計定向新藥得能力和速度，和癌細(xì)胞基因突變的速度，根本不在一個數(shù)量級上。就算是找到一個神藥，也只能是幫助一種本來弱勢的癌細(xì)胞干掉強(qiáng)勢競爭者，等到這種弱勢癌細(xì)胞做大，這個新藥已然失效了。
如下圖所示，左邊是吃藥前，大片陰影顯示腫瘤擴(kuò)散；中間是吃藥后癌癥消退，醫(yī)患激動；右邊這張照片是最讓人心碎的，殘余癌細(xì)胞養(yǎng)成抗性，再度卷土重來，照片的主人在一個月后過世。
希望在哪里？
答案其實在兩百多年前就有了。一七九六年五月十四日，英國一個叫琴納的鄉(xiāng)村醫(yī)生，把一個擠奶女孩手上的一些牛痘膿涂在一個八歲男孩的手臂上，于是他得了牛痘，一種和天花很類似，而癥狀輕微得多得皮膚腐爛瘡，但是這個男孩也從此獲得了對致命天花的終身免疫力，這是人類歷史上第一次成功的疫苗接種。
如今，天花在世界范圍內(nèi)已得到了根除。耐人尋味的是，人類從未象發(fā)明抗生素對付細(xì)菌一樣，研制出什么特效的殺天花神藥。牛痘疫苗的神奇，在于它醞釀?wù){(diào)配了人類自身的免疫系統(tǒng)，讓這套蓄勢待發(fā)的自體防御系統(tǒng)，對入侵的天花病毒風(fēng)掃殘云。
我在題目中把癌癥和感冒聯(lián)系在了一起，也許有人會說我語不驚人死不休，故意的。其實，從某種角度上，腫瘤的擴(kuò)散和細(xì)菌或病毒感染造成的感冒，還真有類似之處。比如，傳染性疾病是病原入侵體內(nèi)，大量復(fù)制擴(kuò)散并造成機(jī)體生??；而腫瘤，是自體細(xì)胞在病變之后，不可抑制地瘋長并四處流竄，形成病灶入侵關(guān)鍵器官，造成死亡。
但是，得了感冒，美國醫(yī)生往往并不建議病人立即吃藥打吊瓶，而是注意喝水、臥床休息躺兩天，很可能就自愈了。這是因為自體的免疫系統(tǒng)正在發(fā)揮作用，識別并殺死了病原。類似的，由自身細(xì)胞突變而成的癌細(xì)胞，已經(jīng)和正常細(xì)胞判若兩胞，比如，有研究表明，癌細(xì)胞呼吸和消耗養(yǎng)分的速率比正常組織高30%。
可是，人體原本強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)，對癌細(xì)胞這樣面目全非的自體“叛徒”，卻置若罔聞無動于衷，聽任他們橫沖直撞，為什么？
前兩天揭曉的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎得主，美國科學(xué)家艾莉森和日本的本庶佑，就是因為發(fā)現(xiàn)了腫瘤逃避自體免疫系統(tǒng)攻擊之謎，而榮獲2018的這項殊榮。
根據(jù)他們的發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞原本是冤家，但是腫瘤狡猾狡猾的，它的表面進(jìn)化出一種分子，能和本來殺氣騰騰的免疫細(xì)胞有一種特殊的交流，就好像腫瘤細(xì)胞能賄賂免疫系統(tǒng)一樣，說：您高抬貴手。免疫細(xì)胞點頭道：行，你過去吧。
根據(jù)這個發(fā)現(xiàn)，制藥學(xué)家研制了一種功能精細(xì)的分子，能夠準(zhǔn)確切斷癌細(xì)胞和病人自體免疫系統(tǒng)之間的悄悄話，于是，免疫系統(tǒng)重新變得“鐵面無私”，殺腫瘤細(xì)胞就像是剿滅感冒病毒一樣，干掉入侵者于無形。
美國前總統(tǒng)卡特，已經(jīng)90多歲高齡，幾年前確診癌癥，病灶已然擴(kuò)散到大腦和肝臟。卡特自知來日無多，發(fā)表了告別演說，回顧一生，問心無愧。同時，死馬當(dāng)活馬醫(yī)他還使用了美國制藥巨頭默克生產(chǎn)的吉舒達(dá)（keytruda），就是根據(jù)今年諾獎發(fā)現(xiàn)研制的免疫抗腫瘤新藥。結(jié)果，幾個療程下來，癌細(xì)胞死光光（不排除以后復(fù)發(fā)的可能），看來卡特告別演說寫早了。
卡特（右一）
傳統(tǒng)的研發(fā)抗癌藥的方式，就好像針對敵方發(fā)射的導(dǎo)彈，使用攔截導(dǎo)彈為反制。敵人發(fā)射100發(fā)，你就是技術(shù)逆天，攔截了99，漏網(wǎng)的那一個也會造成重大上傷亡。
而腫瘤免疫治療，是一種全新的思維，不拘泥于敵人主動發(fā)射了什么導(dǎo)彈，而是采用釜底抽薪的手段。直搗黃龍，全殲敵人，一下子把你的基地徹底摧毀，你就是有核導(dǎo)彈，也發(fā)射不出來。同時，這也是向傳統(tǒng)的回歸，因為，早在200年前，琴那把牛痘膿液接種在健康小男孩手臂上的時候，人類的智慧就已經(jīng)開始認(rèn)識到了自身抗病免疫體系的潛力。
但是這樣革命性的療法，也有繞不過去的難度。就拿阻斷癌細(xì)胞和自身免疫系統(tǒng)對話的藥物來說，他們通常是結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜的蛋白質(zhì)分子，若要人工設(shè)計這樣精準(zhǔn)命中目標(biāo)的產(chǎn)品，還不把藥工們給累死？
不怕，因為我們還有今年的諾貝爾化學(xué)獎。三位獲獎?wù)叨际堑鞍踪|(zhì)大師，他們分別是弗朗西絲·阿諾德，喬治·史密斯和格雷戈里·溫特。
弗朗西絲·阿諾德是一位女杰，她因為發(fā)明蛋白質(zhì)定點突變技術(shù)分得了一半獎金。她還是一位經(jīng)歷傳奇的奇女子（請參看今日第二篇推文）。
后兩位老少爺們，平分了另一半的獎金，雖然比女士窮，但是他倆的聯(lián)合貢獻(xiàn)，卻是須眉絲毫不讓巾幗。因為，史密斯和溫特發(fā)明的所謂“噬菌體展示”技術(shù)，恰恰能在免疫抗癌藥物研發(fā)中，起到關(guān)鍵作用。
噬菌體，是一種?！俺浴奔?xì)菌的病毒。它仿佛麻雀雖小五臟俱全，有一層堅硬的蛋白質(zhì)外殼，內(nèi)包DNA遺傳物質(zhì)。史密斯和溫特發(fā)現(xiàn)，他們可以通過遺傳工程技術(shù)，把上百萬種隨機(jī)組合的外來蛋白片段插入噬菌體外殼，讓他們“展示”在各種人工篩選條件之下。
如此，能夠阻斷腫瘤和免疫細(xì)胞溝通的神奇片斷，也許僅僅就是這百萬分之一，但就是靠這強(qiáng)大的“展示”加“篩選”，它就會象金子一樣，從土石中脫穎而出熠熠生輝。
200多年前，琴那通過接種牛痘激活人體免疫系統(tǒng)，吹響了人類戰(zhàn)勝傳染性疾病的號角；快100年前, 弗萊明發(fā)現(xiàn)的抗生素，讓歷史上人類頭號殺手細(xì)菌性傳染病，從此俯首稱臣；今天，2018年度的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎闡明了免疫抑制腫瘤的機(jī)理，2018的諾貝爾化學(xué)獎為應(yīng)用這種機(jī)理的藥物開發(fā)提供了強(qiáng)大平臺。
也許，就象疫苗和抗生素一樣，一個治愈腫瘤的醫(yī)學(xué)大時代正在緩緩拉開帷幕，我們都是幸運的見證者。
