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根據(jù)WHO的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，癌癥是全球第二大死亡原因，2018年估計(jì)有960萬(wàn)人死于癌癥。在全球范圍內(nèi)，大約六分之一的死亡是由癌癥造成的。更有約70%的癌癥死亡發(fā)生在低收入和中等收入國(guó)家。

大約38.4%的男性和女性會(huì)在其一生中的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)被診斷出癌癥(根據(jù)2013-2015年的數(shù)據(jù))。2017年，估計(jì)有15270名0到19歲的兒童和青少年被診斷出癌癥，1790人死于癌癥。

近年來(lái)，以自然殺傷細(xì)胞為基礎(chǔ)的免疫治療已成為實(shí)體腫瘤和惡性血液病的一種有前途的治療方法。NK細(xì)胞是天生的淋巴細(xì)胞，具有一系列的功能，包括抗癌，抗病毒，抗移植物和幫助宿主防御疾病的潛力。

自然殺傷細(xì)胞作為天然免疫細(xì)胞，在腫瘤免疫監(jiān)測(cè)中發(fā)揮著重要作用。NK細(xì)胞可以在不致敏的情況下消除各種異?；驊?yīng)激細(xì)胞，甚至可以優(yōu)先殺死干細(xì)胞或癌癥干細(xì)胞。自然殺傷細(xì)胞可介導(dǎo)對(duì)癌細(xì)胞的免疫監(jiān)控。免疫編輯過(guò)程使腫瘤逃脫免疫效應(yīng)細(xì)胞。腫瘤微環(huán)境可以解除NK細(xì)胞受體和表面分子的調(diào)控。

自然殺傷細(xì)胞(NK)是天然免疫系統(tǒng)的顆粒狀淋巴細(xì)胞，無(wú)需克隆選擇即可識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞。它們?cè)?0多年前被發(fā)現(xiàn)，此后被認(rèn)為具有細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子產(chǎn)生效應(yīng)子的功能。創(chuàng)傷后NK細(xì)胞被抑制，其效應(yīng)功能受損。

這對(duì)于接受實(shí)體腫瘤切除的癌癥患者來(lái)說(shuō)尤其重要，因?yàn)槭中g(shù)已經(jīng)證明會(huì)導(dǎo)致術(shù)后轉(zhuǎn)移和癌癥復(fù)發(fā)。最近研究發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞是手術(shù)后轉(zhuǎn)移形成的關(guān)鍵介質(zhì)。雖然對(duì)NK細(xì)胞功能障礙機(jī)制的研究仍在進(jìn)行中，但了解這些機(jī)制將為圍手術(shù)期治療鋪平道路，有可能通過(guò)逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞功能障礙來(lái)改善癌癥結(jié)果。

本文將討論術(shù)后環(huán)境中的抑制機(jī)制，包括高凝狀態(tài)、可溶性抑制因子、抑制細(xì)胞群的擴(kuò)大，以及這如何影響NK細(xì)胞的生物學(xué)，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞表面受體、潛在的失能和免疫抑制NK細(xì)胞功能。

自NK細(xì)胞的發(fā)育和活性也通過(guò)與其他免疫細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞)以及大量可溶性因子(如白介素-2、IL-12、IL-15和IL-18)的接觸依賴相互作用來(lái)調(diào)節(jié)。

利用這種強(qiáng)大的先天免疫系統(tǒng)效應(yīng)物進(jìn)行癌癥治療的有趣想法導(dǎo)致了基于NK細(xì)胞過(guò)繼療法或針對(duì)NK細(xì)胞主要免疫檢查點(diǎn)的單克隆抗體的臨床試驗(yàn)的發(fā)展。事實(shí)上，檢查點(diǎn)免疫療法針對(duì)T細(xì)胞的抑制受體，逆轉(zhuǎn)了它們的功能阻斷，標(biāo)志著抗癌治療的突破，開(kāi)辟了癌癥免疫治療的新途徑，并導(dǎo)致了對(duì)免疫檢查點(diǎn)的廣泛研究。

最近基于MAB介導(dǎo)的免疫檢查點(diǎn)阻斷(局限于NK細(xì)胞或與T細(xì)胞共享)的抗腫瘤方法，無(wú)論是作為單一藥物還是與其他化合物聯(lián)合使用，在實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤中都顯示出了良好的臨床反應(yīng)。

▋以NK細(xì)胞為基礎(chǔ)的實(shí)體腫瘤治療

雖然NK細(xì)胞破壞實(shí)體瘤的能力一直受到質(zhì)疑，但它們通過(guò)殺死循環(huán)癌細(xì)胞來(lái)防止轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散的能力是眾所周知的。然而，腫瘤細(xì)胞經(jīng)常會(huì)發(fā)展出逃避NK細(xì)胞免疫監(jiān)測(cè)的策略，包括腫瘤細(xì)胞水平的改變(如激活和抑制受體配體的異常表達(dá))和腫瘤微環(huán)境的改變(如免疫抑制細(xì)胞因子)，從而導(dǎo)致腫瘤逃逸和腫瘤進(jìn)展。

HLA-E是人類腫瘤中新興的抑制配體之一，其表達(dá)與腫瘤患者的總生存(OS)呈負(fù)相關(guān)。NKG2A不僅在NK細(xì)胞上表達(dá)，也在浸潤(rùn)不同類型實(shí)體瘤的T細(xì)胞上表達(dá)。提示NKG2A/HLA-E相互作用可在腫瘤微環(huán)境中直接抑制細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞的功能。

▋自然殺傷細(xì)胞(NK)效應(yīng)功能在術(shù)后受損。

在不需要手術(shù)的情況下，NK細(xì)胞能夠適當(dāng)發(fā)揮效應(yīng)作用，從而直接或間接地抑制腫瘤的生長(zhǎng)和增殖。但在術(shù)后，NK細(xì)胞功能被抑制，導(dǎo)致腫瘤手術(shù)患者轉(zhuǎn)移形成。在提出的模型中，手術(shù)應(yīng)激下NK細(xì)胞的受體表達(dá)發(fā)生變化，這是由應(yīng)激誘導(dǎo)的可溶性因子和手術(shù)誘導(dǎo)的抑制細(xì)胞群介導(dǎo)的。

在識(shí)別和激活腫瘤細(xì)胞,NK細(xì)胞反應(yīng)在三個(gè)方面:

(1)的直接細(xì)胞毒性通過(guò)Ca2 +端依賴胞外分泌細(xì)胞溶解的顆粒,

(2)他們分泌細(xì)胞因子直接抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)特性,

(3)他們通過(guò)死亡受體配體的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

NK細(xì)胞也通過(guò)Fc受體CD16參與抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)。

復(fù)雜的術(shù)后免疫抑制環(huán)境為逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞功能障礙的治療策略提供了多種機(jī)會(huì)。這種術(shù)后環(huán)境無(wú)疑會(huì)影響NK細(xì)胞生物學(xué)的改變，而NK細(xì)胞生物學(xué)可以作為免疫治療發(fā)展的靶點(diǎn)。雖然NK細(xì)胞效應(yīng)功能的抑制持續(xù)數(shù)周，但尚不清楚功能失調(diào)的NK細(xì)胞是否能夠恢復(fù)其失去的功能，或被新分化的、未受損的骨髓來(lái)源細(xì)胞補(bǔ)充。

出于這個(gè)原因,治療的醫(yī)療設(shè)備,旨在扭轉(zhuǎn)NK細(xì)胞介導(dǎo)術(shù)后轉(zhuǎn)移必須目標(biāo)激活/抑制受體和免疫檢查點(diǎn),通過(guò)外部的刺激,促進(jìn)NK細(xì)胞功能和消耗負(fù)免疫調(diào)節(jié)NK細(xì)胞群除了補(bǔ)充內(nèi)源性NK細(xì)胞體外和同種異體NK細(xì)胞群。