作者：景磊，雷靜，尤浩軍，延安大學(xué)感覺(jué)與運(yùn)動(dòng)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心 糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛(diabetic peripheral neuropathic pain,DPNP)是2型糖尿病最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，患病率超過(guò)50%。該并發(fā)癥通常以感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷為特征；臨床表現(xiàn)為對(duì)稱性肢體末端感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)異常，如灼熱樣疼痛和/或針刺樣疼痛、襪套樣分布的蟻?zhàn)吒械?。終末期病人生活質(zhì)量明顯下降，為病人帶來(lái)巨大的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本文就DPNP的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制及中西醫(yī)治療策略進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。 1.DPNP臨床表現(xiàn)
DPNP的發(fā)生部位一般均始于雙足，逐漸向小腿和手發(fā)展。根據(jù)病程，DPNP分為急性和慢性。急性DPNP發(fā)病急、少見(jiàn)、多與血糖水平急劇變化有關(guān)，病人疼痛嚴(yán)重，伴隨有感覺(jué)異常及痛覺(jué)過(guò)敏，但臨床體格檢查神經(jīng)系統(tǒng)體征常不明顯。急性DPNP呈現(xiàn)自限性，通過(guò)對(duì)癥治療多數(shù)病例在半年內(nèi)即可緩解。慢性DPNP的病程常達(dá)數(shù)年，其疼痛持續(xù)時(shí)間也多在半年以上，夜間更加明顯，表現(xiàn)為持續(xù)性灼痛、撕裂樣疼痛或電擊樣痛、間斷性刺痛、通常合并嚴(yán)重的痛覺(jué)過(guò)敏，且該病鎮(zhèn)痛藥物治療效果較差。 2.1離子通道活性改變
糖尿病累及周圍神經(jīng)損傷后，背根神經(jīng)節(jié)與軸突細(xì)胞膜上的電壓門控Na+、Ca2+、K+、Cl-等通道表達(dá)發(fā)生不同程度改變，引起受損神經(jīng)出現(xiàn)自發(fā)性放電（spontaneous discharges）和痛性神經(jīng)病變。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)在痛性神經(jīng)病變的大鼠模型上，可觀察到Nav1.7，Nav1.8mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著增高；敲除Nav1.7，Nav1.8可延緩動(dòng)物的相關(guān)神經(jīng)支配區(qū)域的熱痛敏及機(jī)械痛敏的發(fā)生時(shí)間。Todorovic等證實(shí)在DPNP大鼠模型上的Cav3.2表達(dá)顯著增加，進(jìn)而引起痛覺(jué)過(guò)敏。另有證據(jù)表明糖尿病神經(jīng)損傷后的脊髓背角鈣離子通道上的α2-δ亞基表達(dá)異常升高也可導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏。 2.2受損神經(jīng)元異常放電
外周神經(jīng)在病理?xiàng)l件下能夠產(chǎn)生異常、持續(xù)性自發(fā)放電，引起脊髓背角二級(jí)傷害感受性神經(jīng)元出現(xiàn)功能敏化。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)糖尿病痛性神經(jīng)病理?yè)p害主要表現(xiàn)在外周細(xì)神經(jīng)纖維，如Aδ纖維和C纖維，這可能是引起糖尿病大鼠對(duì)痛刺激敏感性升高的主要外周致痛因素。采用神經(jīng)元胞吐抑制劑（如DD04107）抑制脊髓背角傷害感受性神經(jīng)元的自發(fā)性放電和異常興奮，可阻止神經(jīng)末梢神經(jīng)遞質(zhì)釋放，減輕DPNP動(dòng)物模型痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象。 異常增多的外周傷害性傳入能夠造成脊髓及脊髓以上高位中樞的傷害感受性神經(jīng)元興奮性持續(xù)上升。而長(zhǎng)時(shí)程的、大量外周傷害性刺激通過(guò)傳入神經(jīng)纖維不斷興奮上述傷害感受性神經(jīng)元，進(jìn)而引起神經(jīng)元興奮閥值降低，出現(xiàn)持續(xù)異常興奮，感受野擴(kuò)大，并對(duì)刺激的反應(yīng)程度增強(qiáng)等中樞敏化現(xiàn)象。DPNP狀態(tài)下的中樞敏化現(xiàn)象的維持機(jī)制復(fù)雜，多有興奮性氨基酸、P物質(zhì)的釋放、離子通道異常開(kāi)放，細(xì)胞內(nèi)Ca2+積聚等多因素參與。 近年研究發(fā)現(xiàn)，中樞敏化與交感神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)更是呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系：表現(xiàn)在DPNP中呈現(xiàn)出交感神經(jīng)與受損傳入神經(jīng)背根神經(jīng)節(jié)形成籃網(wǎng)狀突觸聯(lián)系，即交感芽生現(xiàn)象。病理生理狀態(tài)下，交感節(jié)后神經(jīng)元興奮后釋放的去甲腎上腺素可與背根節(jié)神經(jīng)元上的受體結(jié)合，激活背根節(jié)神經(jīng)元產(chǎn)生灼性神經(jīng)痛以及痛覺(jué)過(guò)敏。 2.4背根神經(jīng)節(jié)衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞活化 衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)釋放ATP并激活不同亞型嘌呤受體，引起電突觸通道蛋白的表達(dá)增多，在DPNP發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。有學(xué)者認(rèn)為以ATP為配體的嘌呤類受體具有促炎作用；糖尿病周圍神經(jīng)病變時(shí)，背根神經(jīng)節(jié)釋放的ATP可通過(guò)與P2X7受體結(jié)合激活衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞外炎性因子增多，神經(jīng)細(xì)胞的興奮性增加，參與了DPNP的發(fā)生。 Li等發(fā)現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生病理性損傷后，衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞釋放TNF-α使周圍神經(jīng)元對(duì)炎癥細(xì)胞刺激的敏感性增加，促進(jìn)DPNP發(fā)展。痛覺(jué)內(nèi)源性調(diào)控作用在生理性痛和病理性痛調(diào)控中起重要作用。DPNP可引起抑制性γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）、甘氨酸和內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)介導(dǎo)的中間神經(jīng)元和/或5-羥色胺和去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的痛覺(jué)下行性抑制調(diào)控作用功能受損；進(jìn)而誘發(fā)脊髓背角傷害感受性神經(jīng)元自發(fā)放電增多，并參與脊髓水平傷害性反應(yīng)的維持。 GABA還可通過(guò)直接或間接影響神經(jīng)軸索和神經(jīng)膜，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，改善DPNP。在1型和2型糖尿病的DPNP模型中，外周傷害性感受器的興奮性增高可引起脊髓背根神經(jīng)節(jié)和脊髓背角上的離子通道出現(xiàn)異常，其中包括脊髓GABA抑制功能下降。作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的GABA，與其受體結(jié)合參與脊髓水平的傷害性反應(yīng)的調(diào)控作用；例如GABAA受體作為配體門控氯離子通道受體，激活后導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氯離子水平增加，引起胞膜超極化，參與DPNP傷害性反應(yīng)的調(diào)控。另外，糖尿病氧化應(yīng)激和炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)水腫變性也可造成痛覺(jué)內(nèi)源性下行抑制系統(tǒng)中的5-羥色胺和去甲腎上腺素能通路受損，進(jìn)而使疼痛出現(xiàn)遷延和慢性化趨勢(shì)。2.6神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是對(duì)神經(jīng)元與神經(jīng)纖維功能的維護(hù)起著重要作用的一種蛋白質(zhì)因子，其中，神經(jīng)生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與DPNP的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。上述神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的不足會(huì)引起神經(jīng)組織的生理功能及自我修復(fù)能力下降。有研究發(fā)現(xiàn)單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉（神經(jīng)修復(fù)劑）可修復(fù)直徑較細(xì)的感覺(jué)性C型及A-δ型纖維，明顯改善痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象。3.DPNP臨床治療
3.1西醫(yī)治療
（1）改善代謝紊亂：糖尿病及糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛治療的首選方案是降低血糖。糖尿病起始治療的時(shí)間越早，血糖控制的越好，其受益亦越多。一般DPNP病人的血糖控制要求是糖化血紅蛋白<7%，對(duì)于既往有嚴(yán)重低血糖、有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或年齡較小病人可以根據(jù)實(shí)際情況適當(dāng)放寬血糖控制范圍。在藥物治療的基礎(chǔ)上，還有必要對(duì)病人進(jìn)行糖尿病疾病的健康宣傳和教育，鼓勵(lì)病人通過(guò)控制飲食及適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉等措施以達(dá)到延緩糖尿病病程發(fā)展。
（2）抗氧化應(yīng)激治療：主要是通過(guò)藥物治療增加體內(nèi)抗氧化物質(zhì)、清除自由基并抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。α硫辛酸是最具有代表性的藥物之一，其脂溶性和水溶性較好，易被機(jī)體吸收，以清除體內(nèi)氧自由基，擴(kuò)張血管，增加神經(jīng)元及施萬(wàn)細(xì)胞的血流供應(yīng)，促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)。
（3）營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物：甲鈷胺是最常用的營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物，可促進(jìn)核酸、蛋白質(zhì)以及卵磷脂的合成，改善神經(jīng)元細(xì)胞和施萬(wàn)細(xì)胞的代謝合成，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的修復(fù)。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)顯示甲鈷胺在治療DPNP病人過(guò)程中能迅速修復(fù)被損害的神經(jīng)細(xì)胞，緩解肢體疼痛不適、襪套樣感覺(jué)異常、運(yùn)動(dòng)功能障礙等癥狀。
（4）改善微循環(huán)：前列腺素類藥物屬于抗血小板聚集藥物，通過(guò)擴(kuò)張末梢循環(huán)的微血管，增加血流量，促進(jìn)神經(jīng)組織修復(fù)，達(dá)到治療效果。尼莫地平等鈣通道拮抗劑可通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平，改善血液循環(huán)，提高神經(jīng)細(xì)胞代謝率，同時(shí)可抑制血小板聚集、降低血漿黏稠度，不僅可以預(yù)防DPNP的發(fā)生，還可以延緩DPNP病情的發(fā)展。此外，阿司匹林、己酮可可堿等藥物也已在臨床用于DPNP治療。
（5）對(duì)癥鎮(zhèn)痛：可選用阿片類鎮(zhèn)痛藥（如曲馬多、嗎啡）、三環(huán)類及其他抗抑郁藥（如阿米替林、丙咪嗪）、抗驚厥藥（如苯妥因、卡馬西平）等，但這些藥物因其伴發(fā)一定程度的不良反應(yīng)，不建議長(zhǎng)期使用。辣椒素主要用于局部涂敷治療，不良反應(yīng)較少。大劑量辣椒素的主要鎮(zhèn)痛機(jī)制是通過(guò)作用于感覺(jué)神經(jīng)纖維上的辣椒素受體（TRPV1），耗竭P物質(zhì)及降鈣素基因相關(guān)肽，從而達(dá)到較好的止痛效果。然而，辣椒素的局部作用也僅僅是短時(shí)程，不能一勞永逸的解決DPNP。
（6）外科手術(shù)：有臨床研究通過(guò)外周神經(jīng)減壓術(shù)解除神經(jīng)的外周組織壓迫，可改善神經(jīng)組織血液循環(huán)，提高神經(jīng)細(xì)胞的代謝，有助于神經(jīng)元細(xì)胞的恢復(fù)，進(jìn)而緩解DPNP病人的癥狀。但因該治療方案屬于有創(chuàng)操作，未在臨床廣泛推廣應(yīng)用。
3.2中醫(yī)治療
（1）中藥湯劑、中藥注射液及中成藥：DPNP歸屬于消渴并發(fā)癥，大量臨床資料顯示中醫(yī)治療DPNP效果較好，主要是因?yàn)槟軌驕赝ń?jīng)絡(luò)的藥材可以增加外周組織的血流量，改善肢體缺血缺氧狀態(tài)，進(jìn)而達(dá)到緩慢改善和恢復(fù)神經(jīng)的功能。
孫江波通過(guò)當(dāng)歸四逆湯治療120例DPNP病人，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸四逆湯能減輕病人的肢體麻木、疼痛等臨床癥狀。臨床上木丹顆粒、心脈通膠囊、丹紅等藥物現(xiàn)已廣泛應(yīng)用。邱文娟等通過(guò)對(duì)80例DPNP病人采用甲鈷胺聯(lián)合丹紅注射液治療，發(fā)現(xiàn)甲鈷胺聯(lián)合丹紅注射液治療組的療效高于單用甲鈷胺治療組。
（2）針灸：許海燕通過(guò)俞穴配伍，針灸足三里、胰俞、肺俞、腎俞、脾俞等穴位，發(fā)現(xiàn)針灸組神經(jīng)功能指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組。熊靜在186例DPNP病人接受胰島素治療的基礎(chǔ)上，采用低/高頻率的疏密波循環(huán)電針治療模式，總療程2個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)電針治療組臨床癥狀較對(duì)照組顯著改善。
（3）穴位敷貼：穴位敷貼可在避免口服藥物誘發(fā)胃腸道反應(yīng)的情況下通過(guò)相關(guān)穴位（如足三里、涌泉）刺激，改善局部血液微循環(huán)，緩解病人癥狀。齊慧娟等通過(guò)消痹方穴位敷貼治療DPNP病人，發(fā)現(xiàn)依帕司他聯(lián)合消痹方穴位敷貼治療病人神經(jīng)傳導(dǎo)速度及其臨床癥狀較單用依帕司他明顯改善。
4.小結(jié)
綜上所述，DPNP因多因素參與和涉及外周和中樞系統(tǒng)的多機(jī)制調(diào)控，表現(xiàn)出疼痛持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，單一方法治療效果有限這一特點(diǎn)。因此，臨床通常采用中西醫(yī)聯(lián)合療法。然而，盡管中西醫(yī)結(jié)合治療DPNP也已取得了一定的療效，但仍需進(jìn)一步研究以探明其相關(guān)治痛機(jī)制，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)療效顯著、不良反應(yīng)少、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)低的綜合治療方案。來(lái)源：景磊,雷靜,尤浩軍.糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛表現(xiàn)、機(jī)制及治療進(jìn)展[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2020,26(09):649-65（數(shù)據(jù)來(lái)源：聯(lián)合國(guó)公眾號(hào)《醫(yī)療廢物：如何處理？》）
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