氧化應(yīng)激是糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制中的重要因素。治療糖尿病，如果僅僅是降糖，相當(dāng)于只對(duì)癥卻不對(duì)因，就好比治療肺炎，不能只退燒而不消炎，同樣道理——
最新一次中國(guó)人口普查表明，我國(guó)老齡化進(jìn)程加快，60 歲以上老人約有1.78億。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的調(diào)查顯示，近年來(lái)全球老年人群代謝性疾病的發(fā)病率不斷攀升。老年人群由于年齡的增長(zhǎng)，多種與年齡相關(guān)的人體生理代謝機(jī)制發(fā)生了改變，從而導(dǎo)致血糖異常、高血壓、血脂紊亂、肥胖癥、痛風(fēng)、心腦血管疾病等代謝性疾病發(fā)病率和死亡率的上升。
老年人群代謝性疾病作為本世紀(jì)人類社會(huì)健康的重大衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一，已經(jīng)越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外社會(huì)各方的重視與關(guān)注。眾多研究證明，合理營(yíng)養(yǎng)與平衡膳食是預(yù)防與控制代謝性疾病有效可行的重要干預(yù)措施，而老年人群代謝性疾病與其他人群相比又有其特殊性，比如，營(yíng)養(yǎng)膳食等因素與老年人的代謝性疾病密切相關(guān)。
由達(dá)能營(yíng)養(yǎng)中心(中國(guó))主辦，湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)技術(shù)學(xué)院、湖南省營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)承辦的主題為“營(yíng)養(yǎng)與老年代謝病”的達(dá)能營(yíng)養(yǎng)中心第十四屆學(xué)術(shù)研討會(huì)多方位地交流和討論營(yíng)養(yǎng)與老年代謝性疾病的知識(shí)與最新進(jìn)展，就“脂肪酸、氧化應(yīng)激與糖尿病”、“營(yíng)養(yǎng)、遺傳變異與慢性代謝性疾病的人群研究”、“老年人少肌性肥胖與代謝綜合征的研究進(jìn)展”、“老年?duì)I養(yǎng)代謝與認(rèn)知改變”等熱議話題展開(kāi)了積極討論。
我國(guó)的糖尿病防治是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)
糖尿病迅猛流行勢(shì)不可擋，隨著城市化進(jìn)程帶來(lái)的生活方式改變，糖尿病患病率迅速增加，預(yù)計(jì)到2025年，全球糖尿病患者將達(dá)3億。
我國(guó)的情況更不容樂(lè)觀。我國(guó)人口數(shù)量居全球第一，而且隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展、生活水平的提高、社會(huì)老齡化及社會(huì)城市化進(jìn)程的加速，與這些因素密切相關(guān)的疾病如糖尿病、肥胖、高血壓和血脂異常等的發(fā)病率和患病率都逐漸增高。2010年，中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病中心主任楊文英教授的團(tuán)隊(duì)在世界醫(yī)學(xué)頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)20歲以上人群糖尿病及糖尿病前期的發(fā)病率分別為9.7%和15.5%。
糖尿病前期是糖尿病的最強(qiáng)后備軍，這部分患者發(fā)展成為糖尿病的比例較普通人群顯著升高。此外，有研究稱，我國(guó)60歲以上人群的糖尿病患病率為20%。因此，在我國(guó)，糖尿病的防治是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。
糖尿病是一種多因素參與發(fā)病的疾病，人類面對(duì)糖尿病的挑戰(zhàn)，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到知己知彼的程度，但在經(jīng)歷了一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程后，人們對(duì)于糖尿病的認(rèn)識(shí)正在由表及里，氧化應(yīng)激已被公認(rèn)為是糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制中的重要因素。
“消渴癥”是糖尿病最初的名字，因?yàn)檫@類病人有消瘦、煩渴的癥狀。此后，人們發(fā)現(xiàn)除上述癥狀外，這類病人的尿液會(huì)聚集螞蟻，因?yàn)樗麄兊哪蛞菏翘鸬?。隨著檢查鑒別手段的完善，病人尿里的甜味成分被確定是葡萄糖，由此有了“糖尿病”這個(gè)名稱。再接下來(lái)，又發(fā)現(xiàn)糖尿病患者“血糖高”。然后，在很長(zhǎng)的時(shí)間里，限于當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)水平，“糖尿病就是自身胰島素分泌不足引起的”這種觀點(diǎn)占據(jù)了主流，外源補(bǔ)充胰島素和刺激胰島多分泌胰島素的治療措施雖然顯著改善了患者的血糖、尿糖，但后來(lái)發(fā)現(xiàn)并不能根治。事實(shí)上，這就好比19世紀(jì)初人類對(duì)“肺炎”的認(rèn)識(shí)有局限性一樣，只看到了表面癥狀——發(fā)燒，并不完全清楚肺炎的病因，“降血糖”便如同只是給肺炎患者“退燒”卻不消炎，屬于對(duì)癥不對(duì)因。
2004年應(yīng)是被記入人類抗擊糖尿病史冊(cè)的一年，人們對(duì)糖尿病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)出現(xiàn)巨大飛躍。在當(dāng)年的美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)年會(huì)上，Banting獎(jiǎng)(班廷，是美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)為鼓勵(lì)在糖尿病發(fā)病機(jī)制研究、臨床治療和預(yù)防等領(lǐng)域作出巨大貢獻(xiàn)的學(xué)者而設(shè)立的最高科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng))獲得者、來(lái)自美國(guó)紐約阿爾伯特·愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的高級(jí)研究員邁克爾·布朗利(Michael Brownlee)博士指出，無(wú)論糖尿病大血管(如心血管、腦血管及下肢血管)還是微血管(如腎、神經(jīng)和視網(wǎng)膜)并發(fā)癥，都有一個(gè)共同的發(fā)病機(jī)制——氧化應(yīng)激。隨后，在同年的歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)年會(huì)上，美國(guó)俄克拉荷馬州的安東尼奧·切列洛(Antonio Ceriello)教授進(jìn)一步提出“共同土壤學(xué)說(shuō)”，即氧化應(yīng)激是胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的共同發(fā)病基礎(chǔ)，氧化應(yīng)激是胰島素抵抗、β細(xì)胞和內(nèi)皮功能異常的根本發(fā)病機(jī)制，并最終導(dǎo)致糖尿病和心血管疾病。此后，隨著研究的深入，氧化應(yīng)激作為關(guān)鍵的發(fā)病機(jī)制逐漸被人們所認(rèn)識(shí)。2011年Banting獎(jiǎng)得主——波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的芭芭拉·科基(Barbara E. Corkey)教授，在其獲獎(jiǎng)講演中再次論證了氧化應(yīng)激在糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)病過(guò)程中的重要作用。
衛(wèi)生部老年醫(yī)學(xué)研究所所長(zhǎng)、衛(wèi)生部老年醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任黎健研究員及其團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)假說(shuō)：肥胖導(dǎo)致的血清游離脂肪酸(FFA)升高可引起胰島素抵抗和β細(xì)胞功能失調(diào)，導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。在這一過(guò)程中，氧化應(yīng)激起了關(guān)鍵的作用——高濃度游離脂肪酸通過(guò)引發(fā)氧化應(yīng)激而導(dǎo)致了β細(xì)胞的氧化損傷和細(xì)胞凋亡。
黎健研究員在國(guó)內(nèi)外老年醫(yī)學(xué)界有較高聲望，長(zhǎng)期從事脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激與老年相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的研究，側(cè)重于脂代謝相關(guān)的脂蛋白和載脂蛋白在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的作用、應(yīng)用載脂蛋白和抑癌基因防止動(dòng)脈粥樣硬化、NADPH氧化酶與血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷、干細(xì)胞與心肌細(xì)胞的再生等方面的研究。在糖尿病研究方面，黎健研究員及其團(tuán)隊(duì)的研究焦點(diǎn)是肝臟里面的胰島素抵抗。作為葡萄糖代謝的主要器官，“肝臟在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面起著很關(guān)鍵的作用。”他說(shuō)。
氧化應(yīng)激的概念最早源于人類對(duì)衰老的認(rèn)識(shí)。1956年英國(guó)學(xué)者首次提出自由基衰老學(xué)說(shuō)，認(rèn)為自由基攻擊生命大分子造成組織細(xì)胞損傷是引起機(jī)體衰老的根本原因，也是誘發(fā)腫瘤等惡性疾病的重要起因。1990年，美國(guó)衰老研究權(quán)威索哈爾(Sohal)教授指出了自由基衰老學(xué)說(shuō)的種種缺陷，并首先提出了氧化應(yīng)激的概念。
人體是一種動(dòng)態(tài)平衡，許多重要的物質(zhì)和生命指標(biāo)都必須控制在一個(gè)有限范圍內(nèi)，過(guò)低或過(guò)高都不能維持正常的生理過(guò)程。這種現(xiàn)象就是所謂的穩(wěn)態(tài)。在正常生理狀態(tài)下，機(jī)體細(xì)胞里活性氧(ROS，包括超氧陰離子、羥自由基、過(guò)氧化氫、一氧化氮黃嘌呤氧化酶自由基等)的產(chǎn)生與消除也是處于動(dòng)態(tài)平衡中，當(dāng)某些因素作用于細(xì)胞使這一穩(wěn)態(tài)失調(diào)，活性氧產(chǎn)生的速率大于清除的速率時(shí)，就會(huì)造成活性氧的蓄積，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞和組織的損傷。
體內(nèi)這些活性氧是從哪里來(lái)的呢?黎健研究員說(shuō)，除了人們通常首先想到的線粒體呼吸鏈酶復(fù)合體，還有黃嘌呤氧化酶、脂氧合酶、內(nèi)皮型一氧化氮合成酶、還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶(NOX)等。NADPH氧化酶是其中最重要的一個(gè)，最新研究發(fā)現(xiàn)，NADPH氧化酶是血管等組織內(nèi)生成活性氧的主要酶體。NADPH氧化酶不是一個(gè)孤零零的個(gè)體，它是一個(gè)家族，目前發(fā)現(xiàn)的成員有NOX1、NOX2、NOX3、NOX4及NOX5等。
胰島β細(xì)胞是一個(gè)對(duì)氧化應(yīng)激很敏感的組織，因?yàn)樗寡踝杂苫拿割惢钚运胶艿?，所以是氧化?yīng)激引起組織損傷的靶標(biāo)。黎健研究員及其團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究證實(shí)，脂肪蓄積引起游離脂肪酸增加，通過(guò)上調(diào)肝臟NOX3，生成大量活性氧，導(dǎo)致糖原合成減少、糖異生增加，進(jìn)而通過(guò)JNK-Akt通路引發(fā)肝臟胰島素抵抗。同時(shí)，游離脂肪酸增加，刺激β細(xì)胞里面的NOX2表達(dá)增加，也激活了NOX2的活性，導(dǎo)致β細(xì)胞NIT-1產(chǎn)生過(guò)多的活性氧，通過(guò)p38MAPK和p53通路引起β細(xì)胞NIT-1細(xì)胞凋亡，通過(guò)PTEN-JNK-AKT通路減少胰島素的合成，降低胰島素的分泌，造成β細(xì)胞的功能障礙。
他們的研究還發(fā)現(xiàn)，NOX3的敲低可以逆轉(zhuǎn)游離脂肪酸誘導(dǎo)的肝臟胰島素抵抗，而NOX2的敲低可以逆轉(zhuǎn)游離脂肪酸誘導(dǎo)的β細(xì)胞NIT-1細(xì)胞功能障礙與凋亡。
既然NADPH氧化酶在胰島素抵抗還有β細(xì)胞功能障礙過(guò)程中起著如此重要的作用，那么能否以NADPH氧化酶為靶標(biāo)，進(jìn)行糖尿病的抗氧化干預(yù)呢?事實(shí)上，這方面的探索已經(jīng)展開(kāi)了。
黎健研究員及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀干預(yù)能夠降低2型糖尿病大鼠氧化應(yīng)激的水平，改善其胰島素敏感性，還意想不到地降低了2型糖尿病大鼠血糖的水平。“但為什么會(huì)有這樣的效果，還要進(jìn)一步探討其機(jī)理?！崩杞⊙芯繂T說(shuō)。
臨床上曾被用作調(diào)脂藥物的普羅布考(probucol)在糖尿病抗氧化干預(yù)中也顯示出良好的應(yīng)用前景。
辛伐他汀和普羅布考雖然有效，但畢竟是有一定副作用的藥物，而維生素C和維生素E等大眾耳熟能詳?shù)目寡趸瘎?，在開(kāi)始小范圍的研究和體外實(shí)驗(yàn)中被證明能阻斷氧化應(yīng)激途徑，但在很多隨機(jī)、安慰劑、大范圍試驗(yàn)得到的結(jié)果卻令人失望，所以，“我們特別想找到一些能夠?qū)ρ趸瘧?yīng)激進(jìn)行干預(yù)的抗氧化食品或營(yíng)養(yǎng)成分，應(yīng)用于糖尿病等慢性疾病的干預(yù)?！崩杞⊙芯繂T說(shuō)，希望營(yíng)養(yǎng)學(xué)界和慢性病的防治機(jī)構(gòu)能夠攜手合作。
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