糖尿病性周圍神經(jīng)病(DN)是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，臨床頗常見。其發(fā)生率可高達(dá)60-90%，乃至100%?？沙蕦ΨQ性復(fù)發(fā)性神經(jīng)病、單神經(jīng)病或復(fù)發(fā)性單神經(jīng)病，可累及感覺、運(yùn)動和自主神經(jīng)，多以感覺性癥狀為主。本文結(jié)合近幾年來國內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)，就其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、電生理檢測及治療作一概述 [醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)整理發(fā)布]。
1發(fā)病機(jī)制 DN的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，公認(rèn)血糖過高是一個重要因素。起病初主要是與高血糖有關(guān)的代謝性神經(jīng)病，其次是血管性病變。但血糖的控制與神經(jīng)病情并不一致，說明存在其它因素。由于其臨床表現(xiàn)的多樣化，用單因素學(xué)說難以圓滿解釋。目前以多因素相互作用學(xué)說占優(yōu)勢。 代謝性學(xué)說 由于山梨醇、果糖增多和肌醇減少導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞、軸索和髓鞘發(fā)生病理及電生理方面的改變。高血糖可使位于雪旺細(xì)胞內(nèi)的醛糖還原酶活性增加，將過多的葡萄糖催化生成山梨醇，山梨醇脫氫酶再將其氧化為果糖。山梨醇和果糖都是高滲性物質(zhì)，它們在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的積聚過多可引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的滲透壓增高，造成水與鈉的潴留，致使神經(jīng)細(xì)胞水腫、變性、壞死，并引起神經(jīng)纖維脫髓鞘和軸索變性。局部滲透壓改變可導(dǎo)致的軸突縮窄。葡萄糖與肌醇結(jié)構(gòu)相似，因而高血糖可競爭性地抑制一種調(diào)控肌醇運(yùn)輸系統(tǒng)的鈉依賴載體，使細(xì)胞對肌醇的攝取減少，而肌醇是合成磷脂酰肌醇的底物，是1.4.5-三磷酸鹽和甘油二酯兩種細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)因子的前體，此代謝環(huán)路的變化可導(dǎo)致Na+/K+-ATP酶活性下降，直接影響神經(jīng)組織中Na+依賴性的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，并引起神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生病理及 電生理方面的改變。當(dāng)神經(jīng)組織對肌醇及其磷脂衍生物的利用受影響時，可導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙和軸索變性。 糖基化血紅蛋白(HbA1)學(xué)說 HbA1是由血紅蛋白與細(xì)胞內(nèi)外的蛋白質(zhì)結(jié)合而成，可反映近期(1～3個月)的血糖代謝狀況。大多數(shù)文獻(xiàn)均表明它與電生理檢測結(jié)果呈負(fù)相關(guān)，比空腹血糖和餐后2小時血糖更為可靠，但其對DN發(fā)病機(jī)制的影響目前尚未十分清楚。高血糖通過使脂蛋白糖基化而促使動脈硬化形成。 血管性學(xué)說 高血糖可使血管結(jié)構(gòu)蛋白和膠原蛋白發(fā)生非酶性糖基化，使小動脈和毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞增生，內(nèi)膜、基底膜增厚，毛細(xì)血管通透性增加，輕則影響微循環(huán)，使神經(jīng)組織損傷；重則引起管腔變窄，血液粘度增高，血流淤滯，甚至形成血栓，使神經(jīng)組織缺血、缺氧。大血管病變主要為動脈粥樣硬化，是糖尿病性腦血管病的主要原因。與非糖尿病者相比，糖尿病性腦血管病起病較早、進(jìn)展較快、病情較繁重；微血管病變可能是造成糖尿病性神經(jīng)病變的重要原因之一。微血管病變主要與以下因素有關(guān)：微血管血流動力學(xué)改變、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血液理化性質(zhì)的改變。以上幾種變化使微血管血流減慢，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)膜缺血、缺氧，神經(jīng)纖維受損變性，最終發(fā)展成為神經(jīng)病變。 血管活性因子減少 糖尿病患者神經(jīng)內(nèi)膜的平滑肌舒張功能受損可能與血管舒張因子(一氧化氮, NO)的耗竭及其內(nèi)膜對其敏感性的降低有關(guān)； 有人研究提示NO水平的下降可能是引起DAN的重要因素之一, Ⅱ型糖尿病(DM)患者NO水平的下降與長期代謝紊亂有關(guān)。另外，糖尿病患者花生四烯酸代謝異常，前列環(huán)素(PGI2)與血栓素(TXA2)的比例下降，導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)，可進(jìn)一步引起神經(jīng)組織缺血。 脂質(zhì)代謝異常 糖尿病時血漿低密度脂蛋白、膽固醇、甘油三酯等增多，高密度脂蛋白降低。 其它 高血壓、高齡、高血脂癥、肥胖、遺傳、吸煙、酗酒均可使血糖進(jìn)一步增高，而導(dǎo)致神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的異常。2 DN的病理改變 可為糖尿病性多發(fā)神經(jīng)病，既可見軸索變性，亦可見節(jié)段性脫髓鞘的混合性損害，以軸索變性為主，細(xì)神經(jīng)纖維受累顯著。病程較久的慢性患者，有髓纖維明顯減少。神經(jīng)膜細(xì)胞內(nèi)類脂小體增多，其基底膜及神經(jīng)束膜增厚?？衫奂白灾魃窠?jīng)，可見交感神經(jīng)鏈的節(jié)細(xì)胞增大、變性，有髓纖維數(shù)量減少，內(nèi)臟大神經(jīng)曾見節(jié)段性脫髓鞘。 單神經(jīng)病或復(fù)發(fā)性單神經(jīng)病，包括近端糖尿病性神經(jīng)病、軀干神經(jīng)根病、上肢單神經(jīng)病、第Ⅲ腦神經(jīng)病等。為神經(jīng)的營養(yǎng)血管性病變，特別是小動脈和毛細(xì)血管的基底膜增厚，內(nèi)皮細(xì)胞增生，血管壁內(nèi)有脂肪和多糖類沉積，致使管腔狹窄。另外，血粘滯度增高，神經(jīng)的滋養(yǎng)血管易被纖維蛋白和血小板聚集物堵塞。尤其后一階段是髓磷脂纖維變性，與局部缺血有關(guān)。糖尿病性肌萎縮主要為血管性因素?？赡苡捎诟腥荆庖郏┬匝苎锥律窠?jīng)纖維缺血后變性。 慢性糖尿病產(chǎn)生神經(jīng)纖維、血管、間質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)膜鞘的結(jié)構(gòu)變化。軸突營養(yǎng)不良和變性、脫髓鞘，神經(jīng)纖維丟失嚴(yán)重，毛細(xì)血管病變，間質(zhì)細(xì)胞增生，神經(jīng)鞘膜囊增厚。多種因素相互作用下，在不同時期產(chǎn)生神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的紊亂。3 DN的臨床診斷 若以周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度或臨床判斷，DN的患病率約為47%～90%。青少年和新診斷的糖尿病患者，其神經(jīng)并發(fā)癥少于久病者，病程＞25年者，約半數(shù)伴發(fā)周圍神經(jīng)病。DN的3年生存率約為53%。診斷依據(jù)，臨床有糖尿病基礎(chǔ)，存在周圍神經(jīng)損害的癥狀、體征或電生理檢測的異常(即亞臨床DN)，并排除其它原因引起的肢體麻木、無力、疼痛。臨床類型：一是對稱性復(fù)發(fā)性神經(jīng)病，包括遠(yuǎn)端感覺性神經(jīng)病、自主神經(jīng)病和迅速可逆性神經(jīng)?。欢菃紊窠?jīng)病或復(fù)發(fā)性單神經(jīng)?。壕衷钚灾車窠?jīng)損害(腦神經(jīng)多見)或下肢近端運(yùn)動神經(jīng)病(糖尿病性肌萎縮或痛性肌萎縮)。其臨床表現(xiàn)通常分為四型。 （1）感覺性神經(jīng)病 表現(xiàn)為肢體遠(yuǎn)端對稱的多發(fā)性神經(jīng)病，大多起病隱匿，自下向上進(jìn)展，下肢較重。主要癥狀包括肢體麻木和疼痛，多為隱痛、刺痛、燒灼痛，夜間尤甚。體檢可發(fā)現(xiàn)襪套、手套式感覺減退或缺失，跟、膝腱反射減弱或消失。病理改變呈小纖維受累為主、大纖維受累為主或混合型3種型式。小纖維受累為主者，常有痛溫覺和自主神經(jīng)功能減弱，可在感覺障礙較嚴(yán)重的部位即趾骨、足跟、踝關(guān)節(jié)等處發(fā)生潰瘍，形成經(jīng)久難愈的“糖尿病足”，給患者造成極大的痛苦；有的患者趾關(guān)節(jié)、跖趾關(guān)節(jié)發(fā)生退行性病變，形成Charcot關(guān)節(jié)。大纖維受累為主者，可表現(xiàn)為行走不穩(wěn)、容易跌倒等感覺性共濟(jì)失調(diào)。 （2）運(yùn)動性神經(jīng)病 多為亞急性或慢性起病，可對稱，也可單發(fā)，有的表現(xiàn)為遠(yuǎn)端肌肉力弱和萎縮，可表現(xiàn)為下肢力弱和疼痛。 （3）自主神經(jīng)病 慢性長病程的糖尿病患者，幾乎都有自主神經(jīng)功能障礙，病理及臨床癥狀表明，患者的交感和副交感神經(jīng)的傳入和傳出纖維均可受累。表現(xiàn)為①心率調(diào)節(jié)反應(yīng)：患者在活動、深呼吸時對心率的調(diào)節(jié)反應(yīng)減弱，甚至完全性心臟失神經(jīng)，心率固定，故應(yīng)限制活動；②體位性低血壓：由于交感縮血管神經(jīng)變性，站立時竇弓反射減弱，心率增加不明顯，不能調(diào)節(jié)動脈壓的明顯降低，發(fā)生體位性低血壓。嚴(yán)重者產(chǎn)生頭暈、黑朦、暈厥等癥；③迷走神經(jīng)對消化道的調(diào)節(jié)功能減弱，可引起食道蠕動和胃排空能力減弱，表現(xiàn)為上腹不適、飽脹、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等。由于膽囊收縮功能減弱，易發(fā)生膽石癥、膽囊炎；④出汗異常：可有下肢無汗而頭、手、軀干大量出汗，吃飯時明顯，即所謂的“味覺性出汗”(gustatory sweating)；⑤泌尿生殖系統(tǒng)的異常：如尿意減弱、排尿次數(shù)減少、膀胱容量增大，形成低張力性膀胱，排尿困難，易發(fā)生尿路感染和腎功能障礙；男性患者常見陽痿、逆行射精等性功能障礙。 （4）其它表現(xiàn) ①腦神經(jīng)?。禾悄虿』颊吣X神經(jīng)麻痹的發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者，以動眼神經(jīng)麻痹最為多見，可單發(fā)、也可雙側(cè)受累，其次為滑車、外展、面神經(jīng)麻痹，可表現(xiàn)為多組腦神經(jīng)受損；②嵌壓性神經(jīng)病：常見擠壓部位易患性增加，可出現(xiàn)多處壓迫性麻痹，如腕管綜合征(壓迫正中神經(jīng))、肘管綜合征(壓迫尺神經(jīng))、跖管綜合征(壓迫脛神經(jīng))。實(shí)驗(yàn)室檢查 由于電生理檢測技術(shù)的不斷改進(jìn)，DN的診斷陽性率逐漸提高?？梢悦鞔_有無病變、確定病變范圍、病變程度、判斷預(yù)后，并可發(fā)現(xiàn)亞臨床病變，對早期診治提供依據(jù)。神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)、末端運(yùn)動潛伏期(DML)可反映神經(jīng)病的脫髓鞘特性，呈現(xiàn)為NCV減慢、DML延長；而運(yùn)動或感覺動作電位波幅下降，反映軸突喪失。大多數(shù)報(bào)道顯示下肢受累早于上肢、遠(yuǎn)端重于近端、感覺神經(jīng)異常早于并重于運(yùn)動神經(jīng)異常，與臨床表現(xiàn)相一致。 近幾年，隨著F波、H反射、體感誘發(fā)電位(SEP)在DN領(lǐng)域中的應(yīng)用，為近端神經(jīng)病變的判斷提供了新的工具。F波潛伏期傳導(dǎo)速度、波幅、時限的變化，可反映近端神經(jīng)的病變，可彌補(bǔ)遠(yuǎn)端運(yùn)動傳導(dǎo)測定的不足。根據(jù)上、下肢F波與遠(yuǎn)端運(yùn)動傳導(dǎo)的異常率無明顯差異，提示DN近端、遠(yuǎn)端均有受累。H反射可測定α運(yùn)動神經(jīng)元的興奮性及整個傳導(dǎo)通路上感覺、運(yùn)動纖維的功能狀態(tài)，為DN提供早期診斷依據(jù)。SEP是對感覺傳導(dǎo)速度一種補(bǔ)充，可提供混合神經(jīng)中感覺纖維近端段的信息。楊麗軍等對285例糖尿病患者體感誘發(fā)電位分析,發(fā)現(xiàn)在各個病程組中，血糖控制組與非血糖控制組其SEP潛伏期存在顯著性差異。血糖控制不良組患者的周圍神經(jīng)損害比血糖控制良好組明顯嚴(yán)重。而且血糖控制不良組的患者于發(fā)病2～3年后其SEP潛伏期仍明顯延長，隨其病程的延長其周圍神經(jīng)的損傷明顯加重。并表明其周圍神經(jīng)損傷是不可逆的，在血糖控制良好組，其SEP潛伏期隨病程的延長而明顯延長，而保持一定數(shù)值，說明其周圍神經(jīng)損傷不會加重。在控制良好組與控制不良組男女之間尚存有一定差別，男性患者較女性SEP在各個病程中均延長，導(dǎo)致周圍血管性神經(jīng)疾病的發(fā)病率高。 單纖維肌電圖(SFEMG)是國外新近用于DN中的一種新技術(shù)，主要涉及顫抖(jitter)和纖維密度(FD) 兩個參數(shù)。FD增加反映軸突芽生，而顫抖則通過同一運(yùn)動單位內(nèi)兩根肌纖維動作電位在傳導(dǎo)時間上的差異，反映早期神經(jīng)再支配的活動性。Bril等通過36例I型、54例II型DN患者的SFEMG檢測，發(fā)現(xiàn)所有病人均顯示有SFEMG異常(包括18%NCV正常的患者)，表明SFEMG在檢測DN的再生神經(jīng)纖維活動性方面具有較高的敏感性，相對于NCV，可更精確地反映神經(jīng)再生及失神經(jīng)程度，客觀定量地評價神經(jīng)肌肉的功能狀態(tài)，是DN及其它神經(jīng)病變早期診斷的一個頗有價值的檢查手段。 腓腸神經(jīng)活檢：病理學(xué)檢查對臨床癥狀不典型的神經(jīng)病，有鑒別診斷意義。血糖、腎功能檢查是必要的。4 DN的鑒別診斷 癌性周圍神經(jīng)?。涸趷盒阅[瘤的發(fā)病率為1％~5％，其中肺癌、淋巴瘤和胃癌的發(fā)病率分別為5.3％、3.9％和2.8％。臨床類型：a.運(yùn)動神經(jīng)病：可有ESR增快，CSF蛋白>0.75g/L，常見于肺癌、腎癌和淋巴瘤；b.亞急性感覺神經(jīng)?。?0％以上為小細(xì)胞肺癌所致；c.自主神經(jīng)?。?8％的患者有各種自主神經(jīng)癥狀；d.感覺運(yùn)動神經(jīng)?。杭s占癌性神經(jīng)病的1/5。慢性或復(fù)發(fā)性者見于肺癌所致軸索神經(jīng)病變，淋巴瘤所致脫髓鞘神經(jīng)病變，前列腺癌和胃癌所致的伴有血管炎的多發(fā)性神經(jīng)病。 結(jié)節(jié)病 曾稱為“良性淋巴肉芽腫病”或Boeck病，為多系統(tǒng)病變。83％的病灶發(fā)生于肺部和縱隔淋巴結(jié)。尸檢證實(shí)，累及周圍神經(jīng)者5％~15％。20％~40％的患者起病隱匿，神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者中50％出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)面癱，60％的患者有顱底腦膜受累所致的腦積水和多腦神經(jīng)損害的體征。CSF壓力增高，細(xì)胞數(shù)和蛋白定量均有增高。頭顱CT、MRI檢查、結(jié)節(jié)病抗原試驗(yàn)（Kveim試驗(yàn)）陽性、血管緊張素酶（ACE）增高，有助于確診。 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE） SLE是由于自身抗體和免疫復(fù)合物導(dǎo)致的多系統(tǒng)病變，90％為女性，多累及腎臟、皮膚、關(guān)節(jié)、心臟和肝臟，其中約50％累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也可出現(xiàn)腦神經(jīng)麻痹和多發(fā)性周圍神經(jīng)病等。CSF為淋巴細(xì)胞輕度增高，蛋白可輕度增高，50％的有寡克隆區(qū)帶陽性。SLE患者腦內(nèi)多有血管病變和損害周圍神經(jīng)。主要為小動脈和微動脈受累，光鏡下可見玻璃樣變性、血管周圍炎性侵潤以及內(nèi)膜增厚，血管壁壞死和纖維素沉積，血管腔內(nèi)有血小板和纖維蛋白血栓。一些患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征有自發(fā)性緩解，提示血管病變所致的缺血是可逆性的，并非永久性的損害。免疫異常在發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。 Sjogrens綜合征 又稱干燥綜合征或干燥性角膜結(jié)膜炎。約有10％~20％的患者出現(xiàn)全身性多發(fā)性周圍神經(jīng)病，表現(xiàn)為中等程度受累的對稱性感覺或感覺運(yùn)動神經(jīng)病，少數(shù)患者可出現(xiàn)自主神經(jīng)受累，可伴有腕管綜合征和三叉感覺神經(jīng)病。 血管源性神經(jīng)病 系指一類由于供給周圍神經(jīng)的血管病變而導(dǎo)致的缺血性神經(jīng)病。通常供給周圍神經(jīng)的血管構(gòu)成網(wǎng)狀，血液供應(yīng)豐富，較中樞神經(jīng)具有更高的抗缺血能力。常見于結(jié)節(jié)性多動脈炎、TTP、SLE、伯格?。˙uerger病或閉塞性血栓性脈管炎）、淀粉樣變性、動脈粥樣硬化、糖尿病、機(jī)械性壓迫等。50%～88%有感覺性周圍神經(jīng)病。由于病因、病程、病情嚴(yán)重程度、累及范圍不同，故臨床表現(xiàn)也有較大的差別。神經(jīng)活檢可見神經(jīng)纖維的丟失與血管灌流區(qū)有關(guān)。在慢性閉塞性血管病患者中，可累及單神經(jīng)、多發(fā)單神經(jīng)或多發(fā)性神經(jīng)病，可只累及脊神經(jīng)或（和）腦神經(jīng)；以遠(yuǎn)端或近端為主，可對稱或不對稱或某些肌群為主；多發(fā)性神經(jīng)病常伴自主神經(jīng)受累。其共同特點(diǎn)是臨床病情與神經(jīng)缺血嚴(yán)重程度、累及范圍具有平行關(guān)系。 POEMS綜合征（Crow-Fukase綜合征） 主要特征為P-多發(fā)性神經(jīng)病，O-臟器腫大，E-內(nèi)分泌病、M-蛋白和S-皮膚改變，集英文首字母，稱為POEMS綜合征。病因尚未完全明了?？赡苁怯蓾{細(xì)胞產(chǎn)生異常免疫球蛋白血癥導(dǎo)致多系統(tǒng)損害。主要與首先以多發(fā)性周圍神經(jīng)病(PNP)發(fā)病者相鑒別。以感覺-運(yùn)動型神經(jīng)病突出，下肢受累較上肢早且重，左右可不對稱。常有CFS壓力升高，視乳頭水腫，大部分有自主神經(jīng)功能受損。肌電圖呈神經(jīng)性損害，運(yùn)動、感覺傳導(dǎo)速度早期可以減慢。腓腸神經(jīng)活檢，早期可見脫髓鞘，晚期軸索變性。若出現(xiàn)臟器腫大、內(nèi)分泌異常（高血糖也常見）、M蛋白和骨髓漿細(xì)胞增生、低熱、血沉快、體重下降、下肢水腫、杵狀指及白甲，以及滲出性胸腹水、心包積液（三腔積液），則診斷不難。5 DN的治療 周圍神經(jīng)病變的藥物治療 醛糖還原酶抑制劑、肌醇、抗籍化劑、乙醚-L-肉堿、Primrose、抗自由基制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、甲基B12、前列腺素等。尤巧英等（2000）通過確診的18例糖尿病合并周圍神經(jīng)病變的患者，應(yīng)用前列腺素E1脂微球載體制劑(Lipo PGE1，凱時)觀察其臨床療效和不良反應(yīng)（Lipo PGE110μg/d，2周），對照組22例（用維生素B1 10mg、維生素B12 0.5mg/d）。用凱時治療2周后主觀癥狀和體征有較明顯改善，總有效率達(dá)88.9%，而對照組有效率僅達(dá)40.9%，兩者比較統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異(P<0.05)。正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)MCV，正中神經(jīng)和腓淺神經(jīng)SCV 4項(xiàng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，治療組治療前后比較有顯著差異(P<0.05)，對照治療前后比較無明顯變化(P>0.05)。Lipo PGE1治療糖尿病周圍神經(jīng)病變有效且安全，未見明顯不良反應(yīng)。楊品如等報(bào)道用鈣拮抗劑（尼莫地平、氟桂利嗪）、抗凝劑（尿激酶、蝮蛇抗栓酶）、康絡(luò)素、B族維生素等治療有作用。 對癥治療：對疼痛、腹瀉、陽痿、神經(jīng)原性膀胱、姿位性低血壓采取對癥治療措施。