【綜述】芳香化酶抑制劑在矮身材青少年男童中的應(yīng)用研究進(jìn)展
原創(chuàng) 本刊編輯部 中華實(shí)用兒科臨床雜志 8月1日
點(diǎn)擊標(biāo)題下藍(lán)字快速關(guān)注作 者：歐陽(yáng)力雪 楊凡
通信作者：楊凡，Email：506742295@qq.com
作者單位：四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科，出生缺陷與相關(guān)幼兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041
本文刊發(fā)于 中華實(shí)用兒科臨床雜志,2020,35(9):712-715.
引用本文：歐陽(yáng)力雪,楊凡.芳香化酶抑制劑在矮身材青少年男童中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志,2020,35(9):712-715.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20190522-00443.
摘要芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs）能特異性地致芳香化酶失活，阻斷雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に氐倪^(guò)程而減少內(nèi)源性雌激素生成，目前在臨床上廣泛應(yīng)用于雌激素敏感的乳腺癌的治療。隨著對(duì)其機(jī)制的深入研究，認(rèn)為AIs可延緩骨骺閉合，促進(jìn)身高增長(zhǎng)，改善終身高，故近年來(lái)有臨床研究將AIs應(yīng)用于男性矮小患兒的治療，特別是青春期啟動(dòng)以后，甚至是青春后期的患兒?，F(xiàn)擬對(duì)AIs在矮身材青少年男童中使用的有效性和安全性進(jìn)行綜述，以期為臨床工作提供一定的參考。
關(guān)鍵詞芳香化酶抑制劑；矮身材；終身高
目前，重組人生長(zhǎng)激素（recombinant human growth hormone,rhGH）被應(yīng)用于矮身材及相關(guān)疾病的治療［1-2］，但對(duì)于青春中后期的矮身材患兒及因性早熟導(dǎo)致生長(zhǎng)潛能明顯受限的患兒來(lái)說(shuō)，單獨(dú)使用rhGH進(jìn)行治療的投入獲益比值得商榷。有Meta分析表明，對(duì)于性早熟（precocious puberty，PP）的患兒?jiǎn)斡么傩韵偌に蒯尫偶に仡愃莆铮╣onadotropin releasing hormone analogs，GnRHa）使身高的獲益不如在使用GnRHa基礎(chǔ)上聯(lián)合rhGH的獲益［3］，但GnRHa與rhGH兩藥聯(lián)用會(huì)加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)并帶來(lái)某些心理問(wèn)題。近年來(lái)，有研究指出，芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs）能改善青春期已經(jīng)啟動(dòng)，甚至青春后期矮身材男性患兒的預(yù)測(cè)終身高或終身高，對(duì)這部分患兒可單獨(dú)使用AIs或在rhGH應(yīng)用的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用AIs，在延緩骨齡愈合、改善成年身高的同時(shí)，使投入與獲益比實(shí)現(xiàn)最大化。AIs相對(duì)于GnRHa和rhGH來(lái)說(shuō)，價(jià)格低，其給藥方式能減少患兒的痛苦和抵觸情緒，方便快捷。但迄今為止，關(guān)于AIs對(duì)矮身材男童終身高影響的研究尚缺乏大樣本、多中心、長(zhǎng)期的臨床研究證據(jù)，治療效果和安全性尚存在一些爭(zhēng)議，現(xiàn)綜述近年來(lái)相關(guān)的臨床研究，探討AIs使用的有效性和長(zhǎng)期用藥的安全性等問(wèn)題，旨在給臨床工作提供一定的參考。 芳香化酶（aromatase，CYP19）為雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的限速酶，可催化雄烯二酮、睪酮轉(zhuǎn)化為雌激素，而雌激素對(duì)骨成熟、骨骺閉合及停止生長(zhǎng)起關(guān)鍵作用。有臨床個(gè)案報(bào)道，因CYP19缺乏或雌激素受體缺乏而造成雌激素抵抗的患兒有骨齡落后、無(wú)青春期生長(zhǎng)加速、無(wú)骨骺生長(zhǎng)板愈合、身高持續(xù)增長(zhǎng)的表現(xiàn)，在給予雌激素治療后，可出現(xiàn)生長(zhǎng)停止及骨骺愈合的情況［4-6］。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)矮小癥患者使用AIs可抑制雌激素的合成，延緩骨骺愈合，最終改善終身高。
AIs從問(wèn)世至今經(jīng)歷了三代的演變［7］，從第一代到第三代，給藥頻率在減少，不良反應(yīng)在降低，安全性在提高。目前，臨床上應(yīng)用的大多數(shù)為第三代的AIs——阿那曲唑、來(lái)曲唑(表1)。有研究顯示，經(jīng)過(guò)1年的治療，阿那曲唑?qū)ρ泳徆趋块]合及增加預(yù)測(cè)成年身高（PAH）更有效，來(lái)曲唑?qū)刂萍に厮礁行?sup style="margin: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box ;overflow-wrap: break-word ;top: -0.15em;">［8］。隨后，Mauras等［9］也提出了相似的觀點(diǎn)。但上述研究隨訪時(shí)間短，后續(xù)結(jié)果尚未報(bào)道，第三代AIs在改善矮身材男性患兒終身高上有無(wú)差異仍需大量的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)來(lái)佐證。
目前，AIs治療矮身材的研究?jī)H為小范圍的研究，研究中應(yīng)用AIs進(jìn)行治療的疾病有特發(fā)性矮?。╥diopathic short stature，ISS）、生長(zhǎng)激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）、體質(zhì)性青春發(fā)育期延遲（constitutional delay of growth and puberty，CDGP/constitutional delay of puberty，CDP）及PP，不同文獻(xiàn)報(bào)道的AIs使身高獲益的情況及安全性也不同（表2）。
2.1 AIs對(duì)身高的改善情況 綜合目前研究來(lái)看，AIs能使身高獲益的結(jié)論尚一致，即AIs能改善矮身材男童的PAH或終身高（表2）。在臨床上，對(duì)于青春后期的矮身材患兒，現(xiàn)有治療幾乎不能使終身高獲益，大部分患兒因失去rhGH或GnRHa治療的最佳時(shí)機(jī)而放棄治療，造成終身遺憾，然而就表2總結(jié)的研究來(lái)看，AIs能改善青春期已經(jīng)啟動(dòng)、甚至青春后期這部分患兒的終身高，AIs或能成為錯(cuò)過(guò)rhGH或GnRHa最佳治療時(shí)期的患兒的新希望。目前，對(duì)AIs治療矮身材患兒的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）大部分為ISS患兒，眾所周知，ISS為一個(gè)排他性診斷，其實(shí)質(zhì)為病因未明導(dǎo)致矮小疾病的總稱，ISS患兒可能存在生長(zhǎng)激素（GH）-胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF1）軸信號(hào)通路異常，故推薦使用相比GHD或其他疾病更大劑量的rhGH［22］，治療起來(lái)相對(duì)更加棘手?？偨Y(jié)針對(duì)ISS患兒的RCT試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，AIs與安慰劑或未應(yīng)用藥物干預(yù)相比更能增加ISS患兒的終身高［10,16］，AIs聯(lián)合使用rhGH較單獨(dú)應(yīng)用AIs或rhGH的身高獲益大［9,12］，但單獨(dú)應(yīng)用rhGH仍較單獨(dú)應(yīng)用AIs身高獲益大［9］?？偨Y(jié)關(guān)于CDGP的RCT研究來(lái)看，單獨(dú)應(yīng)用AIs較單獨(dú)應(yīng)用雄激素或不使用藥物干預(yù)使預(yù)測(cè)終身高的獲益大［13-17］，在均應(yīng)用雄激素進(jìn)行治療的同時(shí)加用AIs較加用安慰劑組預(yù)測(cè)終身高獲益大［14-15］，顯示出AIs對(duì)改善CDGP患兒的身高有效。目前尚未見(jiàn)針對(duì)GHD患兒設(shè)計(jì)的AIs治療的RCT研究，均為個(gè)案報(bào)道，結(jié)果也提示AIs對(duì)GHD患兒治療存在正性作用。對(duì)大骨齡的CPP男童來(lái)講，AIs應(yīng)用的患兒較不給予處理的患兒相比，能有效延緩骨齡老化，改善PAH［21］。綜合以上研究來(lái)看，對(duì)AIs能改善PAH的結(jié)論尚一致，但以上研究為期時(shí)間尚短，缺乏長(zhǎng)期隨訪至終身高的數(shù)據(jù)，且PAH的評(píng)估或許存在誤差，今后患兒持續(xù)生長(zhǎng)仍存在不確定性，因此AIs對(duì)改善終身高的作用仍需進(jìn)行大量及長(zhǎng)期的研究。從人種因素來(lái)看，以上研究大部分為非黃種人，其得出的PAH或終身高改善的數(shù)據(jù)十分可喜，改善情況較好，而黃種人是否能得到同樣的結(jié)論尚需要關(guān)于黃種人的大量RCT研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。
2.2 AIs應(yīng)用的安全性 目前AIs應(yīng)用于臨床的數(shù)據(jù)尚少，對(duì)臨床醫(yī)師來(lái)說(shuō)，除療效外，其使用安全性也很重要。根據(jù)AIs的作用機(jī)制，性激素水平在體內(nèi)肯定會(huì)隨用藥出現(xiàn)變化［9-10,23-26］。有文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用AIs治療組患者的睪酮水平與對(duì)照組比較呈現(xiàn)成倍增高，而睪酮的增高帶來(lái)了AIs組Tanner分期提前的情況［10］；雌激素在用藥期間能被抑制到青春期前水平，而促黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）水平會(huì)隨治療的進(jìn)程穩(wěn)步上升；IGF-1與生長(zhǎng)發(fā)育密切相關(guān)，有研究顯示，IGF-1水平在試驗(yàn)組較之前無(wú)明顯升高，而安慰劑對(duì)照組水平出現(xiàn)升高［23］，在試驗(yàn)組加用GH治療后IGF-1水平才會(huì)出現(xiàn)上升［9］，追溯AIs及GH的作用機(jī)制，AIs可作用于雌激素進(jìn)而延緩骨骺愈合，GH通過(guò)IGF-1作用促進(jìn)身高增長(zhǎng)，故兩藥聯(lián)用是否能使身高獲益最大化且安全有效成為今后值得研究的問(wèn)題。
部分研究對(duì)AIs應(yīng)用期間的骨代謝情況進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，Hero等［10］指出，經(jīng)來(lái)曲唑治療后，腰椎及股骨頸的骨密度較之前增加，且未在為期2年的治療中發(fā)現(xiàn)與骨密度改變相關(guān)的不良反應(yīng)，也有其他文獻(xiàn)［13,27］提到AIs可增加骨密度。但Krebs等［11］在其研究中得出了相反的結(jié)論，患兒在使用AIs治療期間出現(xiàn)了暫時(shí)性骨密度下降，之后自發(fā)恢復(fù)。雖然就目前報(bào)道來(lái)看，大部分研究支持AIs對(duì)骨密度有正性作用，但也可能與樣本少、不良反應(yīng)生率低有關(guān)。另外，對(duì)于AIs對(duì)骨代謝是否有遠(yuǎn)期影響，有文獻(xiàn)報(bào)道未發(fā)現(xiàn)脊柱畸形的后遺癥［11-12］。Hero等［28］就來(lái)曲唑應(yīng)用期間對(duì)脊柱形態(tài)、錐體終板及椎間盤的影響進(jìn)行了系統(tǒng)隨訪，發(fā)現(xiàn)在青春期前或青春早期使用AIs易導(dǎo)致脊椎畸形，該損害可能表現(xiàn)為影響錐體成熟和生長(zhǎng)延遲而不是影響骨質(zhì)或?qū)е聣嚎s性骨折，因此，若患兒患有增加骨脆性的疾病或在服用增加骨脆性的藥物，不應(yīng)使用AIs進(jìn)行治療。
AIs的應(yīng)用也會(huì)影響機(jī)體的代謝指標(biāo)，總結(jié)現(xiàn)有文獻(xiàn)看，來(lái)曲唑能輕微降低高密度脂蛋白水平［13,23,29］，抵消青春期過(guò)程中出現(xiàn)的胰島素抵抗［29］，胰島素水平降低導(dǎo)致胰島素敏感性增加，但停藥后會(huì)恢復(fù)至治療前水平［23］。低密度脂蛋白及三酰甘油水平在治療期間未出現(xiàn)變化［23,29］，隨著青春期的進(jìn)展，來(lái)曲唑治療組及安慰劑組均出現(xiàn)體質(zhì)量及體質(zhì)量指數(shù)（BMI）增加，這可能提示在青春早期和中期，性激素并不直接參與血清中低密度脂蛋白膽固醇或三酰甘油水平的調(diào)節(jié)［23］。關(guān)于糖代謝，來(lái)曲唑治療組與安慰劑對(duì)照組在治療期間空腹血糖、胰島素及穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估（HOMA）指數(shù)與治療前保持一致［29］，提示來(lái)曲唑?qū)μ谴x無(wú)不良效應(yīng)。
有文獻(xiàn)報(bào)道，雌激素具有調(diào)節(jié)語(yǔ)言記憶的功能，絕經(jīng)后婦女若給予雌激素替代治療能增加語(yǔ)言記憶能力［30-31］，而AIs是否會(huì)影響患兒的認(rèn)知功能，Hero等［32］就其進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，經(jīng)來(lái)曲唑治療2年，患者認(rèn)知功能無(wú)明顯改變，因此認(rèn)為來(lái)曲唑?qū)φJ(rèn)知功能的發(fā)育無(wú)影響。但以上研究?jī)H為治療2年的數(shù)據(jù)，AIs對(duì)認(rèn)知功能是否存在遠(yuǎn)期的影響，尚需要長(zhǎng)期的隨訪評(píng)估。 AIs的應(yīng)用有其優(yōu)勢(shì)存在，首先，AIs不會(huì)影響青春期的正常發(fā)育進(jìn)程，雖有Tanner分期提前的情況，但患兒不會(huì)出現(xiàn)類似使用GnRHa治療后青春期發(fā)育被抑制的情況，血清中各項(xiàng)激素指標(biāo)除雌激素與睪酮因其作用機(jī)制出現(xiàn)變化以外，血清LH、FSH、IGF-1等均呈現(xiàn)較正常的發(fā)展趨勢(shì)［15,19-20］；其次，其給藥方式較rhGH更加方便，來(lái)曲唑及阿那曲唑均為口服，而rhGH為皮下注射，部分患兒會(huì)對(duì)打針的操作產(chǎn)生抵觸情緒從而導(dǎo)致藥物使用不規(guī)律而影響最終效果；最后，AIs會(huì)大大減小患兒家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，rhGH的治療費(fèi)較高，因經(jīng)濟(jì)原因而放棄治療，對(duì)患兒及家庭來(lái)說(shuō)非常遺憾，而AIs的應(yīng)用，能大大減少花費(fèi)，在一定程度上改善PAH，甚至終身高。
綜上，AIs能改善各類型矮身材患兒的PAH或終身高，為矮身材患兒改善終身高提供了新的治療途徑，尚未見(jiàn)嚴(yán)重不良事件及嚴(yán)重后遺癥的報(bào)道。但目前臨床研究的樣本量尚少，缺乏長(zhǎng)期隨訪資料，遠(yuǎn)期后遺癥仍不明確，在臨床應(yīng)用中，醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患兒病情、治療意愿、依從性及家庭經(jīng)濟(jì)狀況等情況綜合考慮，并注意做到長(zhǎng)期定時(shí)隨訪。在AIs普遍應(yīng)用于臨床治療前仍需進(jìn)行大樣本、長(zhǎng)時(shí)程的人群隨機(jī)對(duì)照研究以明確其療效、安全性及遠(yuǎn)期并發(fā)癥等情況。參考文獻(xiàn)略
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