原標(biāo)題：搶鮮 | 這或許是個(gè)好消息吧？FDA批準(zhǔn)上市可治療17種癌的“神藥”
文 / 周亦川 編 / 干玎竹
【搜狐健康】2018年11月26日，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）加速批準(zhǔn)通過(guò)了一種針對(duì)罕見基因NTRK（神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)受體酪氨酸激酶）融合的實(shí)體腫瘤的泛癌種靶向藥 Vitrakvi（larotrectinib，拉羅替尼），可用于治療攜帶 NTRK 融合基因的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成人和兒童患者。
這是個(gè)好消息，不過(guò)也是個(gè)很容易讓大眾誤導(dǎo)的消息，這個(gè)藥確實(shí)可以用于多種器官實(shí)體腫瘤的晚期，但是FDA適應(yīng)癥里面最重要的一點(diǎn)是攜帶NTRK融合基因的腫瘤患者，NTRK融合基因是一種癌基因，它在腫瘤里面的發(fā)生率極低，腦瘤相對(duì)高一些，也都低于1.4%，而且人種差異性很大，肺癌為例，亞洲人的攜帶NTRK融合基因的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于高加索人種。所以，這是個(gè)好事，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是大家想象那么好的事。
根據(jù)今年2月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表三項(xiàng)安全性和有效性臨床研究結(jié)果，對(duì)于年齡為4個(gè)月至76歲的患者，針對(duì)17種不同癌癥治療總體有效率為75％。
今年3月，在《柳葉刀腫瘤》一份針對(duì)兒童NTRK腫瘤融合的I期治療研究中，這種藥物的客觀反應(yīng)率高達(dá)93%。2017年ASCO年會(huì)公布的一項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)中，55位NTRK融合的癌癥患者，包括肺癌、腸癌、黑色素瘤、肉瘤、胃腸間質(zhì)瘤和甲狀腺癌等17種腫瘤，這些患者都是通過(guò)檢測(cè)確定屬于NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合。經(jīng)治療后，55位患者中有42位患者腫瘤明顯縮小，有效率76%，包括包括12%的患者腫瘤完全消失。
圖說(shuō)：歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上公布的最新數(shù)據(jù)顯示
什么是NTRK基因融合癌癥？這款新藥是特異性針對(duì)NTRK基因融合的靶向藥。NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分別負(fù)責(zé)編碼原肌凝蛋白受體激酶（TRK）家族蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。NTRK基因融合是由于染色體變異，導(dǎo)致NTRK基因家族成員（NTRK1、NTRK2、NTRK3）與另一個(gè)不相關(guān)的基因融合在一起。TRK融合蛋白將處于持續(xù)活躍狀態(tài)，引發(fā)下游信號(hào)通路永久性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生。
NTRK基因融合可發(fā)生在身體任何部位，在多種成人和兒童的實(shí)體瘤中均有發(fā)現(xiàn)。特別的地方在于，NTRK融合在常見癌癥類型如結(jié)腸癌，膽管癌，胃腸道間質(zhì)瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，肉瘤等癌種的突變率很低；在部分罕見癌癥類型如先天性腎瘤、嬰兒肉瘤、唾液腺癌和分泌型乳腺癌等癌種中有極高的突變率。
有多少人可能得到治療？據(jù)統(tǒng)計(jì)，在美國(guó)，每年大約2000到3000人罹患與NTRK有關(guān)的癌癥。這種突變?cè)诖蠖鄶?shù)實(shí)體腫瘤類型中發(fā)生的幾率不到1%，但在成人涎腺癌和嬰兒纖維肉瘤等惡性腫瘤中很常見。
2017年5月，《自然藥物》（Nat Med）雜志發(fā)表的一份研究介紹，他們對(duì)1萬(wàn)多名晚期癌癥患者，接近300多種腫瘤進(jìn)行基因二代測(cè)序，同時(shí)收集這些患者的臨床注釋、病理等方面的信息。其中NTRK1融合10例，非小細(xì)胞肺癌占0.13%（2/1563），且均為肺腺癌；結(jié)直腸癌占0.31%（3/978）；膽囊癌占0.41%（1/242）；黑色素瘤占0.57%（2/350）；軟組織腫瘤占0.23%（1/438），原發(fā)灶未明腫瘤1例。
未見NTRK2融合。
NTRK3融合13例，結(jié)直腸癌占0.10%（1/978）；涎腺胰腺癌占0.41%（2/490）；甲狀腺癌占1.77%（4/226）；涎腺腫瘤占4.81%（5/104）；膠質(zhì)瘤占0.19%（1/512）。
2017年11月份ESMO亞洲會(huì)議上報(bào)道了日本人群非小細(xì)胞肺癌NTRK融合情況，在2668例患者中僅發(fā)現(xiàn)1例ETV6-NTRK3（0.04%），未發(fā)現(xiàn)NTRK1和NTRK2。
在一些罕見的腫瘤亞型中，這種情況似乎發(fā)生率要高得多。例如，在罕見的MASC（低度惡性涎腺腫瘤）中，NTRK基因融合可能發(fā)生在高達(dá)75 %的患者身上，并且發(fā)生在BRAF陰性甲狀腺乳頭狀癌的年輕患者中，大約有25 %。C - kit和PDGFR雙重陰性的胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者中也可能出現(xiàn)這種情況。
由于NTRK基因融合可發(fā)生在任何年齡的任何腫瘤，因此無(wú)論患者年齡及腫瘤類型，可考慮進(jìn)行NTRK融合基因檢測(cè)，評(píng)估是否適合治療。在精準(zhǔn)治療的時(shí)代，隨著二代測(cè)序技術(shù)的不斷更新以及在臨床實(shí)踐中的優(yōu)化，越來(lái)越多的少見突變被發(fā)現(xiàn)，如NTRK融合，異病同治得到很好的運(yùn)用，使更多的患者得到合適的個(gè)體化治療。
作為一種與腫瘤類型無(wú)關(guān)的“廣譜”抗癌藥，larotrectinib為腫瘤的靶向治療開拓了道路。NTRK融合的患者有了療效良好的藥物。我們希望有更多的針對(duì)其它的基因突變或者融合的藥物，惠及更多的腫瘤患者。
參考資料
https://mp.weixin.qq.com/s/34vIrozubBtMnqOzAHxBkw
https://mp.weixin.qq.com/s/LVeL5sc-qV-n0Ud2HXSLtw
https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm626720.htm
https://www.medscape.com/viewarticle/862406
http://www.sohu.com/a/276663501_100207652
https://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/liuxiaomeijz_6017683248.htm
https://new.qq.com/omn/20181127/20181127A0ZV6X.html
http://user.ipathology.cn/26090/blog/82740.html
https://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/lilillys_5725207912.htm?from=alading
