共聚焦顯微鏡拍攝到的小鼠ZIv內(nèi)的PV陽性神經(jīng)元表達(dá)GCaMP6s情況
疼痛難忍。小老鼠杰瑞抬起腳，狂舔自己的腳爪。當(dāng)科研人員在它腦內(nèi)的特定區(qū)域注射大麻類藥物后，疼痛仿佛減輕了——
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院李曉明教授研究團(tuán)隊(duì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了一條新穎的神經(jīng)環(huán)路，當(dāng)身體受到疼痛樣的傷害性刺激時(shí)，來自神經(jīng)末梢的“報(bào)警”信號通過未定帶-丘腦神經(jīng)環(huán)路“報(bào)告”給大腦皮層：痛！同時(shí)，丘腦內(nèi)特定區(qū)域給予大麻類藥物能“阻斷”該環(huán)路的痛覺信息上行傳遞過程，進(jìn)而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。
疼痛時(shí)，這群細(xì)胞“亮”了
當(dāng)疼痛發(fā)生時(shí)，我們的身體經(jīng)歷了什么？英國作家弗吉尼亞·伍爾夫曾說：“若要一個(gè)患者向醫(yī)生描述他的大腦中的疼痛，語言立馬干癟無力?！倍鴮τ诳茖W(xué)家來說，理解疼痛的腦機(jī)制同樣是一個(gè)難題。
如果把痛感的產(chǎn)生過程理解為信息“高速公路”，那么人類目前已能大致描述其形貌：當(dāng)機(jī)械、化學(xué)或者高（低）溫等傷害產(chǎn)生時(shí)，位于皮膚中的傷害感受器將刺激轉(zhuǎn)換成電信號，并沿初級感覺神經(jīng)元的神經(jīng)纖維傳入脊髓，經(jīng)初步整合，通過脊髓丘腦束到達(dá)丘腦，再上傳至大腦的感覺皮層，最終產(chǎn)生痛覺。
這其中，一個(gè)關(guān)鍵“路段”的情況最為神秘，人們對其知之甚少：丘腦。這是大腦中重要的感覺傳導(dǎo)中轉(zhuǎn)站。“丘腦外什么核團(tuán)，哪類神經(jīng)元，通過怎樣的神經(jīng)環(huán)路將疼痛信息傳到丘腦，并最終報(bào)告給大腦皮層？”多年來，科學(xué)界一直在探尋中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛處理機(jī)制。李曉明教授決定帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)對這一“暗箱”展開研究。
在底丘腦的一個(gè)葉子形狀的核團(tuán)——未定帶（Zonaincerta,ZI）內(nèi)，研究人員對一群小清蛋白（Parvalbumin,PV）陽性的GABA能神經(jīng)元產(chǎn)生了濃厚興趣，它們集中位于ZI核團(tuán)的腹側(cè)。ZI核團(tuán)有多種神經(jīng)元亞型，此前的研究表明這一核團(tuán)可以和腦內(nèi)其他核團(tuán)形成廣泛的突觸聯(lián)系，與癲癇、防御、進(jìn)食等行為調(diào)節(jié)有關(guān)，然而ZI在疼痛中的確切作用尚不明確。
“我們發(fā)現(xiàn)：當(dāng)小鼠產(chǎn)生疼痛樣行為時(shí)，ZIv內(nèi)的PV陽性神經(jīng)元正處于活躍狀態(tài)，”王浩介紹，“如果通過光遺傳學(xué)的方法激活或者抑制PV陽性神經(jīng)元的活性，小鼠的疼痛閾值則明顯降低或升高。這表明，ZIv內(nèi)PV陽性神經(jīng)元參與并可調(diào)控疼痛樣行為?！?/p>
腦內(nèi)的痛感“要道”
然而，ZIv內(nèi)的PV陽性神經(jīng)元并不是信息到達(dá)大腦皮層前的“最后一站”?？茖W(xué)家更為關(guān)心的是，它的下游核團(tuán)在哪里，它們?nèi)绾芜B接，最終如何完成痛覺信息傳遞？利用順向病毒追蹤的方法，研究人員成功找到了有效的下游核團(tuán)——丘腦后核群（Posteriorcomplexofthethalamus,Po），它是丘腦內(nèi)重要的核團(tuán)之一，參與調(diào)節(jié)疼痛。
“在此之前，ZI和Po都被報(bào)道過與疼痛有關(guān)，并能形成環(huán)路連接。而我們的研究第一次揭示了相關(guān)的神經(jīng)元亞型，亞區(qū)，神經(jīng)環(huán)路，以及關(guān)鍵分子在疼痛中的調(diào)節(jié)機(jī)制?！蓖鹾撇┦空f。
ZIv-Po神經(jīng)環(huán)路連接示意圖
這里的“關(guān)鍵分子”，指的是大麻素1型受體（Cannabinoidtype1receptors,CB1Rs）。研究人員發(fā)現(xiàn)，ZIv-Po神經(jīng)環(huán)路突觸前大量表達(dá)CB1Rs分子。在這條腦內(nèi)的痛感“要道”上，大麻素1型受體類似一個(gè)調(diào)控痛感的“開關(guān)”。如果在小鼠Po區(qū)域局部注射大麻類藥物，可以顯著增加小鼠的疼痛閾值；相反，如果Po區(qū)域局部給予CB1Rs拮抗劑，小鼠的痛覺敏感性就顯著提高。
李曉明研究團(tuán)隊(duì)首次描述了大麻素類藥物對未定帶-丘腦神經(jīng)環(huán)路的調(diào)控及其在疼痛樣行為中的作用。值得注意的是，這一環(huán)路與調(diào)控機(jī)制具有很強(qiáng)的特異性，這為醫(yī)用大麻更安全有效地應(yīng)用于臨床提供了積極信息。
ZIv-Po神經(jīng)環(huán)路突觸前CB1Rs蛋白表達(dá)典型圖
眾所周知，大麻類藥物因?yàn)榕c許多精神方面的副作用相關(guān)，比如易成癮，所以被許多國家與地區(qū)列為違禁類藥品?！斑@與大麻素受體在腦內(nèi)表達(dá)豐富有關(guān)，”王浩說，“它廣泛分布于哺乳動物的外周神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓以及腦內(nèi)?！币簿褪钦f，當(dāng)大麻類藥物通過外周進(jìn)入身體，它可能同時(shí)激活了多種不同的神經(jīng)通路，一部分產(chǎn)生了鎮(zhèn)痛效果，一部分又誘發(fā)了部分精神方面的副作用。
大麻類藥物如何“趨利避害”
我們知道，生理?xiàng)l件下疼痛是有益的，它是身體發(fā)出的警示信號，提醒我們規(guī)避危害。但是，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，全球大約有20%的成年人被長期性的疼痛困擾，有的嚴(yán)重影響了生活質(zhì)量，同時(shí)還會產(chǎn)生諸多負(fù)性情緒，并且目前尚無良好的治療藥物和方案。因此，疼痛及慢性痛研究具有重要意義。
本研究首次揭示了大麻素1型受體對未定帶-丘腦神經(jīng)環(huán)路的調(diào)控及其在疼痛樣行為中的作用。李曉明教授認(rèn)為，這將有助于揭示疼痛的腦內(nèi)神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，加深對疼痛的腦內(nèi)神經(jīng)環(huán)路機(jī)制的理解，對大麻類藥物腦靶向治療疼痛提供理論基礎(chǔ)，也為臨床治療疼痛相關(guān)疾病提供理論指導(dǎo)和新思路。
編輯：王星
圖文來源：求是風(fēng)采、環(huán)球科學(xué)
