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三陰性乳腺癌（雌激素受體、孕激素受體和原癌基因Her-2均為陰性）約占乳腺癌的15%~20%，極易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差[1-2]。尋找有效的治療方案，對于提高三陰性乳腺癌患者的生存率有著重要的意義。
近年來，免疫檢查點(diǎn)療法在腫瘤治療中大放異彩，也被應(yīng)用于三陰性乳腺癌的治療，然而其結(jié)果卻不盡如人意。臨床醫(yī)生以及科研人員一直在尋找可靠的方法，期望某些方法能成為免疫檢查點(diǎn)療法的“助手”，幫助增加其治療效果。
研究人員發(fā)現(xiàn)，使用營養(yǎng)成分模擬禁食，即禁食模擬飲食（FMD）能激活免疫系統(tǒng)，與化療以及激素療法等腫瘤療法產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果[3-4]?；诖?，研究人員推測，F(xiàn)MD應(yīng)該能作為免疫檢查點(diǎn)療法合理“輔助”，誘導(dǎo)其產(chǎn)生更好的抗腫瘤效果。
近日，由意大利米蘭FIRC分子腫瘤學(xué)研究所的Valter D. Longo領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)在Cell Reports期刊發(fā)表重要研究成果[5]，為上述問題提供了肯定的答案。
他們發(fā)現(xiàn)，給予三陰性乳腺癌荷瘤小鼠FMD，可改善腫瘤微環(huán)境，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，有效提高免疫檢查點(diǎn)療法的效果，并在控制腫瘤的同時(shí)，減少藥物的毒副作用。
這項(xiàng)研究為提高免疫檢查點(diǎn)療法的效果提供了新的思路，從營養(yǎng)干預(yù)的角度，為三陰性乳腺癌的臨床治療提供了可轉(zhuǎn)化的方案。
論文首頁截圖
2021年，Valter D. Longo課題組就發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MD阻止了三陰性乳腺癌的癌癥干細(xì)胞免疫逃逸，表明FMD有助于抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移[6]。那么，F(xiàn)MD又是怎樣幫助提高免疫檢查點(diǎn)療法效果的呢？研究人員開始了如下的探索。
研究人員首先在小鼠乳腺接種4T1乳腺癌細(xì)胞，建立了小鼠三陰性乳腺癌原位腫瘤模型。對于荷瘤小鼠，分別給予禁食模擬飲食（FMD）和標(biāo)準(zhǔn)飲食（AL），并給予荷瘤小鼠抗PD-L1抗體或抗OX40抗體或二者聯(lián)合治療。
結(jié)果表明，僅給予荷瘤小鼠FMD處理就可以延緩腫瘤生長。而FMD組荷瘤小鼠接受序貫性抗PD-L1抗體和抗OX40抗體的聯(lián)合免疫治療后，相較于FMD單獨(dú)處理組以及AL聯(lián)合免疫治療組，腫瘤體積顯著減小。
免疫檢查點(diǎn)療法依賴于免疫細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，為了確定免疫系統(tǒng)是否在FMD聯(lián)合免疫治療中發(fā)揮作用，研究人員使用了免疫缺陷小鼠（NSG）建立原位三陰性乳腺癌模型，并給予這些荷瘤小鼠同樣的聯(lián)合治療方案。結(jié)果表明，在NSG小鼠中，F(xiàn)MD單獨(dú)處理無法抑制腫瘤生長，F(xiàn)MD聯(lián)合免疫治療也失去了抗腫瘤作用。這些結(jié)果提示我們，F(xiàn)MD聯(lián)合免疫治療的起效，離不開免疫系統(tǒng)的參與。
FMD加強(qiáng)了抗PD-L1抗體及抗OX40抗體聯(lián)合療法的效果
既然免疫系統(tǒng)在FMD聯(lián)合免疫治療中發(fā)揮了作用，那么，哪些免疫細(xì)胞是參與抗腫瘤免疫反應(yīng)的“主力軍”呢？
研究人員使用了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序來分析腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞群體的改變。結(jié)果表明，FMD聯(lián)合免疫治療組中，活化的CD8+T淋巴細(xì)胞，γδT細(xì)胞，常規(guī)CD4+T淋巴細(xì)胞以及調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）細(xì)胞高度富集。
在CD8+T淋巴細(xì)胞和γδT細(xì)胞這兩群細(xì)胞中，GzmB+和Ki-67+的細(xì)胞比例上升，意味著這兩群細(xì)胞的殺傷能力和增殖能力也有所提升，能更加有效地攻擊腫瘤細(xì)胞。流式細(xì)胞術(shù)分析也表明，瘤內(nèi)的免疫抑制性細(xì)胞減少，這也有利于抗腫瘤免疫反應(yīng)的進(jìn)行。
免疫細(xì)胞群體富集情況
除了免疫細(xì)胞浸潤不足，膠原高度沉積也是三陰性乳腺癌的顯著特征之一，且該特征與腫瘤進(jìn)展及不良預(yù)后相關(guān)[7-8]。因此，研究人員進(jìn)一步探究了FMD是否會(huì)影響膠原及腫瘤基質(zhì)重塑。
通過免疫組化染色，研究人員發(fā)現(xiàn)，FMD組小鼠接受聯(lián)合免疫治療后，相較于接受聯(lián)合免疫治療的AL組小鼠，腫瘤膠原纖維沉積減少，且膠原纖維變細(xì)，分布也更為稀疏。
除了腫瘤基質(zhì)，腫瘤血管在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移中也有著重要的作用，血管結(jié)構(gòu)和功能也與免疫細(xì)胞浸潤息息相關(guān)。而腫瘤血管正常化可提升腫瘤血管灌注，增加免疫細(xì)胞浸潤，提升免疫檢查點(diǎn)療法效果[9-10]。研究人員發(fā)現(xiàn)，FMD聯(lián)合免疫治療組中，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞減少，且形態(tài)趨于不成熟，分支不規(guī)則，無法形成致密的血管網(wǎng)絡(luò)，且腫瘤血管灌注功能也得到改善。
FMD處理可重塑腫瘤基質(zhì)，誘導(dǎo)腫瘤血管正?；?/p>
前面我們說到，免疫檢查點(diǎn)療法廣泛應(yīng)用于多種癌癥的臨床治療，然而部分患者接受治療后易產(chǎn)生嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件（irAEs），甚至導(dǎo)致死亡，因此，控制免疫治療的副作用也有著重要的意義。
給予AL組小鼠抗PD-L1及抗OX40抗體聯(lián)合治療，極易出現(xiàn)過敏，甚至導(dǎo)致小鼠死亡，而FMD組小鼠接受聯(lián)合免疫治療后，則不會(huì)出現(xiàn)這種致死性的副作用——FMD處理減少了聯(lián)合免疫治療所誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及不成熟的粒細(xì)胞，可有效減輕小鼠的過敏反應(yīng)。
這一結(jié)果再次佐證了FMD處理的優(yōu)越性——不僅促進(jìn)了免疫檢查點(diǎn)療法殺傷腫瘤，還能減輕這種治療帶來的副作用。
研究人員也檢測了這種方法是否對三陰性乳腺癌的其他亞型也能產(chǎn)生抑制效果。他們建立了TS/A原位乳腺癌模型，并對FMD組荷瘤小鼠給予聯(lián)合免疫治療。與4T1腫瘤模型結(jié)果類似，F(xiàn)MD聯(lián)合免疫治療能改善腫瘤微環(huán)境，顯著抑制TS/A腫瘤生長。
FMD聯(lián)合抗PD-L1抗體及抗OX40抗體，有效抑制了TS/A腫瘤生長
研究人員也通過流式細(xì)胞術(shù)分析確認(rèn)，FMD聯(lián)合免疫治療可以對早期耗竭的效應(yīng)CD8+T淋巴細(xì)胞進(jìn)行重編程，這些CD8+T淋巴細(xì)胞重新激活，有效殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，代謝組學(xué)分析也表明，FMD處理改變了4T1腫瘤的代謝模式，使其從糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸姿峄?，這可能與腫瘤生長延緩相關(guān)。
總的來說，這項(xiàng)研究表明禁食模擬飲食對機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用，F(xiàn)MD可重塑腫瘤微環(huán)境，有效提高三陰性乳腺癌對免疫檢查點(diǎn)療法的響應(yīng)，提高免疫檢查點(diǎn)療法的效果。由于FMD還幫助減輕了荷瘤小鼠因免疫檢查點(diǎn)療法產(chǎn)生的副作用，安全性得到證實(shí)，因此這種方案也具有一定的臨床轉(zhuǎn)化意義。
FMD作為一種有前景的營養(yǎng)干預(yù)措施，如果能在臨床治療中測試其對于低免疫原性腫瘤的治療效果，驗(yàn)證其有效性，那將為更多腫瘤患者帶去福音。
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本文作者丨戚子蔚
責(zé)任編輯丨代絲雨
