原創(chuàng) 學(xué)術(shù)經(jīng)緯
利用抗體治療癌癥，這一概念在過(guò)去幾年中已經(jīng)在某些類(lèi)型的癌癥中取得了令人振奮的成功。經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)，一些抗體能選擇性地靶向癌細(xì)胞表面特有的抗原，從而與癌細(xì)胞緊密結(jié)合，以便機(jī)體的免疫系統(tǒng)前來(lái)摧毀這些癌細(xì)胞。
抗體與其靶標(biāo)相結(jié)合的緊密程度被稱為“親和力”。當(dāng)前，用于篩選治療性抗體的方法通常將高親和力作為選擇的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)。然而，日前發(fā)表在頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上的一項(xiàng)研究卻發(fā)現(xiàn)，降低親和力而不是提高親和力，反而可以讓一類(lèi)治療性抗體的抗腫瘤活性變得更強(qiáng)，更有效地治療癌癥。
這類(lèi)治療性抗體統(tǒng)稱為激動(dòng)型抗體，并非直接靶向腫瘤細(xì)胞上的抗原，而是靶向免疫細(xì)胞上的受體，如TNF受體CD40、4-1BB等。它們通過(guò)改變免疫細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)，促使免疫細(xì)胞有更強(qiáng)的抗癌活性，也被稱為免疫調(diào)節(jié)抗體。
與直接靶向抗體相比，激動(dòng)型抗體的活性規(guī)則更為復(fù)雜，由抗體表位、亞型和Fcγ受體需求的組合決定。在此次研究中，南安普敦大學(xué)癌癥免疫學(xué)中心的科研團(tuán)隊(duì)以三種獨(dú)立的典型靶標(biāo)受體為例，系統(tǒng)性地研究了親和力對(duì)激動(dòng)型抗體活性的影響。
▲激動(dòng)型抗體結(jié)合并激活受體（圖片來(lái)源：南安普頓大學(xué)）
首先，以CD40為范例，研究作者生產(chǎn)了一組抗CD40抗體的親和力突變體。一系列體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)顯示，與高親和力的親本抗體相比，親和力較低的突變體具有更高的活性，例如提高了B細(xì)胞CD23和CD86的表達(dá)和細(xì)胞增殖。在小鼠體內(nèi)，這種更高水平的激動(dòng)活性促進(jìn)了特異性T細(xì)胞的增殖并且可以轉(zhuǎn)化為有效的抗腫瘤活性，對(duì)腫瘤細(xì)胞有更強(qiáng)的殺傷力。
類(lèi)似的，針對(duì)TNF受體家族的共刺激受體4-1BB，研究人員以已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的人源化單抗utomilumab為基礎(chǔ)，生產(chǎn)了一組低親和力的變體，同樣發(fā)現(xiàn)相比高親和力親本抗體，低親和力utomilumab變體能夠在獨(dú)立于Fcγ受體的系統(tǒng)中誘導(dǎo)顯著的T細(xì)胞活性并誘導(dǎo)4-1BB受體聚集。這些數(shù)據(jù)顯示，低親和力效應(yīng)并不限于CD40，在TNF受體家族成員中普遍適用。
▲熒光顯微鏡下可以觀察到，低親和力抗體能誘導(dǎo)更高水平的CD40受體聚集（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
不僅如此，研究作者把范圍拓展到TNF受體家族以外，考察了另一個(gè)重要的癌癥免疫療法靶點(diǎn)：PD-1受體。阻斷PD-1信號(hào)的抗體能夠使耗盡的T細(xì)胞恢復(fù)活力，已經(jīng)被批準(zhǔn)在臨床治療多種癌癥。除了癌癥，用于誘導(dǎo)PD-1信號(hào)的激動(dòng)型抗體在臨床前模型中顯示，還可以通過(guò)抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化來(lái)治療自身免疫疾病。
作者選擇了已獲批臨床使用的PD-1抑制劑nivolumab并生產(chǎn)了一組低親和力變體。實(shí)驗(yàn)結(jié)果再次表明，與CD40和4-1BB相似，低親和力能夠誘導(dǎo)PD-1信號(hào)傳導(dǎo)。低親和力PD-1抗體通過(guò)增強(qiáng)PD-1受體聚集去有效誘導(dǎo)人源T細(xì)胞的PD-1信號(hào)傳導(dǎo)和抑制T細(xì)胞活化。
▲治療性抗體與受體結(jié)合的緊密程度影響抗體的有效性（圖片來(lái)源：參考資料[2]）
該論文的第一作者俞曉杰博士（現(xiàn)就職于西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院任助理教授）指出：“高親和力一直是治療性抗體開(kāi)發(fā)的一個(gè)必要條件，所以低親和力抗體具有更好的活性是個(gè)意想不到的發(fā)現(xiàn)?！?/span>
而這一發(fā)現(xiàn)揭示了操縱治療性抗體活性的新范式，研究人員將此總結(jié)為“通過(guò)放松抓握使抗體變得更有效”，即改變抗體與受體結(jié)合的緊密性將抗體微調(diào)到所需的水平和活性，最終為治療疾病提供了一種高效且高度靈活的途徑。
論文通訊作者、南安普頓大學(xué)癌癥免疫學(xué)中心的Mark Cragg教授說(shuō)：“盡管批準(zhǔn)的抗體藥物數(shù)量在不斷增加，目前已有100多種藥物獲得批準(zhǔn)，但許多患者仍然沒(méi)有反應(yīng)或?qū)χ委煯a(chǎn)生耐藥性。因此，開(kāi)發(fā)新的策略，通過(guò)親和工程等技術(shù)為我們的抗體充電，是為患者提供更好治療的關(guān)鍵?！?/span>
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