滾蛋吧，腫瘤君。
對付惡性腫瘤，手術切除無疑是最主要的治療方法，然而將腫瘤'一刀切'并非萬全之策，無法清除的殘留癌細胞”生根“后又會形成星火燎原之勢。據(jù)悉，術后5年內有40%癌癥患者復發(fā)，90%患者因此死亡。
近期，哈佛大學醫(yī)學院Dana-Farber癌癥研究所給我們帶來了好消息，他們成功開發(fā)出一種生物可降解的免疫凝膠（含有先天免疫激動劑TLR7/8或STING-RR）解決了術后腫瘤復發(fā)和轉移的難題。
免疫凝膠
將其放置在腫瘤切除后手術部位，三個月內可有效預防乳腺癌、肺癌及黑色素瘤小鼠復發(fā)并消除肺轉移灶，將不到10%存活率提高到近70%，研究成果發(fā)表在《科學轉化醫(yī)學》中[2]。
癌癥術后治療面臨的問題此前有研究報道，術后傷口愈合對腫瘤復發(fā)和轉移起到了推波助瀾的作用，形成的免疫抑制微環(huán)境不僅幫助癌細胞轉移、侵襲和增殖，還抑制了抗腫瘤免疫細胞活性[1]，與此同時，免疫系統(tǒng)將大部分精力集中在愈合手術傷口，降低了對癌細胞的防范能力。
雖然臨床上已有癌癥免疫療法來解決這一問題，但反應率有待提高[3]，而且對于有乳腺癌來說，大多數(shù)治療藥物，甚至是免疫療法效果甚微[4]，那么有沒有可能開發(fā)出一個適用人群范圍更廣的免疫療法呢？
哈佛大學醫(yī)學院的研究人員注意到，之前有研究顯示，與全身給藥相比，在腫瘤原發(fā)部位給藥是一種安全有效的方法，既可以打破局部的免疫耐受，又能夠產(chǎn)生全身抗腫瘤免疫，從而避免引發(fā)嚴重的不良反應[3]。
據(jù)此，科學家們便萌生了一個想法：在腫瘤切除部位緩慢釋放藥物調節(jié)免疫抑制微環(huán)境，以達到預防腫瘤復發(fā)并消除轉移的目的。
神奇的水凝膠而使用透明質酸制作的水凝膠支架既可以達到緩慢釋放藥物的效果，又對人體無害（天然存在人體中），還能提高T細胞治療的有效性[5]。這種生物材料便成了科學家們的首選。
于是，研究人員制備了水凝膠支架并驗證了它的穩(wěn)定性和生物相容性，將水凝膠支架進行熒光標記后，放置在乳腺癌小鼠腫瘤切除部位，發(fā)現(xiàn)它可在5周內開始降解，12周內完全吸收。同時放置在非腫瘤小鼠中第12小時和15周后發(fā)現(xiàn)小鼠的植入部位沒有異常。
水凝膠支架在乳腺癌切除小鼠模型中，5周內開始降解，12周內完全吸收
接著，研究人員進一步驗證了水凝膠支架的釋放特性。Cy7-CA是一種熒光團，其物理性質與本實驗中使用的化合物R848非常相似。他們將該熒光團裝載在溶液或水凝膠支架中，并放置在非腫瘤小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，溶液中的熒光團2小時內信號丟失60%，而在水凝膠支架中24小時后才能檢測到信號衰減， 在這段時間里水凝膠支架釋放的熒光素信號比溶液中高3倍，明顯延長了藥物釋放。
同時分析發(fā)現(xiàn)，水凝膠支架不會與抗體、細胞因子和小分子發(fā)生反應致其失活。
既然水凝膠支架穩(wěn)定性良好且具有高度的生物相容性，又能延長藥物的釋放，但裝載哪種藥物能最有效地預防腫瘤的復發(fā)和轉移呢？
水凝膠上的藥為此，研究人員將水凝膠裝載幾種免疫調節(jié)化合物如抗體（抗PD-1，抗CTLA-4），細胞因子（IL-15sa）和小分子物質（雷利度胺、塞來昔布、STING-RR和R848），并將其放置在乳腺癌小鼠腫瘤切除部位，每周檢測腫瘤負荷。三個月后發(fā)現(xiàn)，水凝膠裝載的STING-RR或R848（免疫凝膠）最有效地預防了腫瘤復發(fā)，并消除了肺轉移灶。沒有放置水凝膠小鼠存活率不到10%，而裝載R848的水凝膠可使小鼠存活率達到70%以上。
這里簡單介紹下STING-RR和R848，STING（干擾素基因刺激因子）激動劑STING-RR可刺激腫瘤部位的樹突細胞產(chǎn)生干擾素β（IFN-β），啟動T細胞引發(fā)抗腫瘤免疫應答[6]；而R848是Toll樣受體7/8激動劑，通過樹突細胞誘導I型IFNs和共刺激分子的表達，通常被用作疫苗佐劑或作為病毒或腫瘤性皮膚病變的局部療法[7]。
為什么“免疫凝膠'會預防腫瘤復發(fā)并消除肺轉移呢？研究人員對乳腺癌切除術后放置免疫凝膠的小鼠模型分析發(fā)現(xiàn)，脾臟和肺中NK細胞和樹突細胞增多且被激活（表達了CD40和CD86以及MHCⅡ），增多的樹突細胞誘導了強大的系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應（CD4+T細胞和CD8+T增多，中央記憶體數(shù)量增加）。因此，免疫凝膠延長釋放先天性免疫激動劑，招募了大量的樹突細胞，并將腫瘤抗原提呈給免疫細胞，增強了對癌細胞的免疫應答。
如果離開了水凝膠的環(huán)境，單獨使用上面這兩種先天免疫激動劑是否也能發(fā)揮同樣的效果呢？研究人員比較了單獨使用水凝膠、每周靜脈注射、腹腔注射和局部注射藥物后效果發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物僅裝載在水凝膠支架中才能顯著改善小鼠的存活率。
與靜脈注射、腹腔注射和局部注射相比，水凝膠裝載R848和STING-RR顯著提高了小鼠的存活率
同時，研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，這種“免疫凝膠”在臨床的實用性及安全性較強，它可在4℃的環(huán)境下保存一周，也不會對血液成分和肝腎功能產(chǎn)生影響。
適用于多種腫瘤令人欣喜的是，這種“免疫凝膠”不僅在乳腺癌切除后小鼠模型中有效，在肺癌和黑色素瘤切除后小鼠模型中也可提高小鼠存活率，在肺癌模型中，免疫凝膠使小鼠近3個月存活率提高到70%左右，無免疫凝膠的小鼠存活率僅有近30%。
圍手術期使用免疫凝膠顯著延長肺癌小鼠存活率
哈佛大學醫(yī)學院助理教授Michael Goldberg博士認為，“免疫凝膠”創(chuàng)造了一個促使免疫細胞長期攻擊腫瘤的微環(huán)境，與目前的腫瘤免疫療法相比，這種免疫凝膠適用的人群范圍更廣，任何實體瘤切除的手術患者都可能從中受益。
諾華公司也十分看好這一技術，并與近日宣布與哈佛大學Wyss研究所和Dana-Farber癌癥研究所的科學家們共同合作開發(fā)，諾華生物醫(yī)學研究院院長Jay Bradner在一份聲明中表示：我們將把免疫腫瘤學和材料學領域結合起來，進一步開發(fā)第二代癌癥免疫療法。
參考文獻：
[1]. Neeman, E., O. Zmora and S. Ben-Eliyahu, A new approach to reducing postsurgical cancer recurrence: perioperative targeting of catecholamines and prostaglandins. Clin Cancer Res, 2012. 18(18): p. 4895-902.
[2]. Park, C.G., et al., Extended release of perioperative immunotherapy prevents tumor recurrence and eliminates metastases. Sci Transl Med, 2018. 10(433).
[3]. Hofmann, L., et al., Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1 therapy. Eur J Cancer, 2016. 60: p. 190-209.
[4].K. Kim, A. D. Skora, Z. Li, Q. Liu, A. J. Tam, R. L. Blosser, L. A. Diaz Jr., N. Papadopoulos, K. W. Kinzler, B. Vogelstein, S. Zhou, Eradication of metastatic mouse cancers resistant to immune checkpoint blockade by suppression of myeloid-derived cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 111, 11774–11779 (2014)
[5]. Stephan, S.B., et al., Biopolymer implants enhance the efficacy of adoptive T-cell therapy. Nat Biotechnol, 2015. 33(1): p. 97-101.
[6]. Corrales, L., et al., Direct Activation of STING in the Tumor Microenvironment Leads to Potent and Systemic Tumor Regression and Immunity. Cell Rep, 2015. 11(7): p. 1018-30.
[7]. Lore, K., et al., Toll-like receptor ligands modulate dendritic cells to augment cytomegalovirus- and HIV-1-specific T cell responses. J Immunol, 2003. 171(8): p. 4320-8.
奇點：30萬極客醫(yī)生熱愛的醫(yī)療科技媒體
