2020年6月27日訊 /生物谷BIOON /——和體內(nèi)的任何細(xì)胞一樣，需要糖--即葡萄糖--來為細(xì)胞的增殖和生長提供燃料。特別是癌細(xì)胞代謝葡萄糖的速度比正常細(xì)胞要高得多。然而，南加州大學(xué)維特比化學(xué)工程和材料科學(xué)系的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種常見癌細(xì)胞的弱點(diǎn)：糖缺乏靈活性。也就是說，當(dāng)癌細(xì)胞接觸到一種不同類型的糖-半乳糖時(shí)，細(xì)胞無法適應(yīng)，將會(huì)死亡。
該發(fā)現(xiàn)由化學(xué)工程和材料科學(xué)助理教授Nicholas Graham實(shí)驗(yàn)室的博士生Dongqing Zheng領(lǐng)導(dǎo)，可能對(duì)癌癥的新代謝療法具有重要意義。這項(xiàng)研究最近發(fā)表在《細(xì)胞科學(xué)》（Journal of Cell Science）雜志上。
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這篇論文描述了致癌，即導(dǎo)致癌癥的基因，也可以導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)糖供應(yīng)的變化變得不靈活。正常情況下，細(xì)胞通過代謝葡萄糖生長，但大多數(shù)正常細(xì)胞也可以利用半乳糖生長。然而，研究小組發(fā)現(xiàn)，擁有普通致癌基因AKT的細(xì)胞不能處理半乳糖，因此暴露在這種糖中就會(huì)死亡。
鄭說，半乳糖在結(jié)構(gòu)上與幫助癌細(xì)胞生長的葡萄糖非常相似，但有一些區(qū)別。Graham說，將細(xì)胞暴露在半乳糖環(huán)境下，會(huì)迫使細(xì)胞進(jìn)行更多的氧化代謝，即利用氧氣將糖轉(zhuǎn)化為能量，而不是糖酵解代謝，即利用葡萄糖獲得能量。正常細(xì)胞可以代謝葡萄糖和半乳糖，但AKT信號(hào)通路被激活的癌細(xì)胞(通常在乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn))則不能。
Graham說：'我們還沒有看到在癌癥背景下研究半乳糖的研究，看看特定的突變是否會(huì)導(dǎo)致癌癥，導(dǎo)致細(xì)胞在處理糖酵解代謝和氧化代謝之間的轉(zhuǎn)換方面更好或更差。'
鄭說，這一發(fā)現(xiàn)并不意味著半乳糖本身就能有效治療AKT型癌細(xì)胞，但它確實(shí)揭示了這些細(xì)胞的一個(gè)根本缺陷，即氧化狀態(tài)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
'我們?cè)噲D做的是使用系統(tǒng)的方法來了解這一點(diǎn)，所以我們可以使用一些類型的靶向藥物或基因療法，可以誘導(dǎo)類似的效果，迫使細(xì)胞進(jìn)入氧化狀態(tài)，'鄭說。
'半乳糖是一個(gè)模型系統(tǒng)，我們正在使用它來發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中的這些弱點(diǎn)，從而引導(dǎo)未來的藥物開發(fā)，'Graham說。'我們的實(shí)驗(yàn)室將專注于嘗試使用專門的藥物來做到這一點(diǎn)。'
研究小組的發(fā)現(xiàn)還表明，雖然半乳糖引起的氧化過程確實(shí)會(huì)導(dǎo)致AKT型癌細(xì)胞的細(xì)胞死亡，但當(dāng)細(xì)胞被賦予不同的基因突變MYC時(shí)，半乳糖并沒有殺死細(xì)胞。
Graham說：'如果你有一種藥物可以抑制糖酵解，你就應(yīng)該給AKT突變的病人服用。但你不能把它給有MYC突變的病人，因?yàn)槔碚撋纤鼘?duì)那些MYC細(xì)胞不起作用。'
研究人員還發(fā)現(xiàn)，在半乳糖中大約15天后，一些癌細(xì)胞開始重新出現(xiàn)。
'也許有一個(gè)小的亞種群的細(xì)胞對(duì)半乳糖有抗性，'鄭說。'另一種可能是，一些癌細(xì)胞非常有彈性，在接受半乳糖治療兩周后，它們會(huì)自我適應(yīng)并重新編程。'
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癌癥治療的系統(tǒng)生物學(xué)方法與傳統(tǒng)療法如化療和放療不同，因?yàn)樗槍?duì)的是癌細(xì)胞的代謝過程。它的目標(biāo)是找出那些沒有傳統(tǒng)化療副作用的藥物。傳統(tǒng)化療也會(huì)殺死健康細(xì)胞，導(dǎo)致脫發(fā)等副作用。然而，在許多癌癥的靶向代謝治療中，一些復(fù)發(fā)是常見的，這些治療在細(xì)胞部分復(fù)發(fā)之前顯示出強(qiáng)有力的初步結(jié)果。Graham說，AKT腫瘤可以通過這樣的代謝治療作為靶點(diǎn)，以便在初期縮小腫瘤，但這種治療需要伴隨另一種雞尾酒藥物治療，以防止復(fù)發(fā)，防止癌細(xì)胞突變和適應(yīng)。
鄭和Graham說，如果沒有本科生Jonathan Sussman (生物醫(yī)學(xué)工程)和Matthew Jeon (化學(xué)工程和材料科學(xué))的工作，最新的研究是不可能的。他們協(xié)助完成了細(xì)胞計(jì)數(shù)任務(wù)和蛋白質(zhì)組學(xué)--參與癌細(xì)胞代謝的蛋白質(zhì)的研究。
Graham說，下一步，研究小組最大的挑戰(zhàn)是找出對(duì)AKT基因的癌細(xì)胞進(jìn)行測試的組合療法，從而產(chǎn)生更有效的治療方法。（生物谷Bioon.com)
Dongqing Zheng et al， AKT but not MYC promotes reactive oxygen species-mediated cell death in oxidative culture， Journal of Cell Science (2020). DOI： 10.1242/jcs.239277
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