霍明鳴，龐慧，李焱，蔡莉
哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
內(nèi)分泌治療是激素受體（HR）陽性晚期乳腺癌治療的一項(xiàng)重要選擇。基于相關(guān)的臨床研究，筆者綜述了HR陽性晚期乳腺癌患者應(yīng)用雌激素受體（ER）調(diào)節(jié)劑、芳香酶抑制劑、ER阻斷劑及內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療等數(shù)據(jù)，希望能為HR陽性晚期乳腺癌患者的治療藥物選擇提供參考。
通信作者：蔡莉（caiwenxin76@163.com）
原文參見：中華乳腺病雜志. 2017;11(1):43-46.
晚期乳腺癌很難治愈，對于激素受體（HR）陽性、無病生存（DFS）＞2年、腫瘤進(jìn)展緩慢、無癥狀或輕微癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者應(yīng)首選內(nèi)分泌治療【1-2】。晚期乳腺癌的定義如下：（1）確診較晚、無法直接行手術(shù)治療的患者，包括乳腺腫塊超過5cm的T3期病變，直接侵犯皮膚和/或胸壁（肋骨、肋間肌及前鋸?。┑腡4期病變，或轉(zhuǎn)移至腋窩淋巴結(jié)，甚至鎖骨上、下及內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)，以及已出現(xiàn)有彼此融合或與周圍組織粘連的腫大淋巴結(jié)的N2～3期病變；（2）初診時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者接受手術(shù)、輔助治療，經(jīng)過一段時(shí)間后有局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者【3】。筆者就HR陽性晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的選擇做一綜述。
一、一線內(nèi)分泌治療
1、芳香酶抑制劑（AI）
他莫昔芬（tamoxifen）輔助治療失敗后，AI已成為絕經(jīng)后HR陽性晚期乳腺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)。AI能夠抑制腎上腺分泌的雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に剡^程中的芳香化環(huán)節(jié)，從而降低雌二醇水平，達(dá)到治療乳腺癌的目的。與既往的同類藥物相比，第三代AI由于對芳香酶的抑制作用更強(qiáng)，具有高度選擇性，用藥后體內(nèi)雌激素水平明顯下降，不良反應(yīng)更小。TARGET研究證明了一線治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，阿那曲唑（anastrozole）優(yōu)于他莫昔芬，致疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）延長了4.3個(gè)月（10.7個(gè)月比6.4個(gè)月），但OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義【4】。Mouridsen等【5】報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于來曲唑（letrozole）對比他莫昔芬一線治療HR陽性絕經(jīng)后晚期乳腺癌療效的研究，證明來曲唑TTP優(yōu)于他莫昔芬（9.4個(gè)月比6.0個(gè)月，P＜0.0001），但OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。關(guān)于依西美坦（exemestane）與他莫昔芬一線治療對比的研究【6】，依西美坦組患者中位無進(jìn)展生存（PFS）優(yōu)于他莫昔芬組（9.9個(gè)月比5.8個(gè)月）。以上幾項(xiàng)臨床研究均證實(shí)了AI較他莫昔芬具有更好的療效。
2、他莫昔芬/托瑞米芬（toremifene）
輔助治療AI失敗的患者可以選用他莫昔芬或托瑞米芬，這也是最經(jīng)濟(jì)的選擇方案。他莫昔芬屬于第一代選擇性ER調(diào)節(jié)劑，在乳腺組織中產(chǎn)生雌激素拮抗作用，而在子宮和骨組織則產(chǎn)生類雌激素樣作用。托瑞米芬是新一代ER拮抗劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與他莫昔芬相似，但類雌激素樣作用較他莫昔芬弱。一項(xiàng)關(guān)于高劑量托瑞米芬對比依西美坦治療接受非甾體類AI（NSAI）進(jìn)展后的HR陽性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的研究顯示，托瑞米芬組（120mg/d）和依西美坦組（25mg/d）的臨床獲益率（CBR）分別為41.3%和26.7%（P=0.14），托瑞米芬組的PFS顯著優(yōu)于依西美坦組（7.3個(gè)月比3.7個(gè)月，P＜0.05），2組患者耐受性均較好【7】。臨床中托瑞米芬和他莫昔芬的療效相當(dāng)，但托瑞米芬的安全性優(yōu)于他莫昔芬。托瑞米芬較他莫昔芬在陰道出血、頭痛、血栓事件方面顯示出安全性優(yōu)勢【8】，婦科不良事件發(fā)生率也低于他莫昔芬，包括子宮內(nèi)膜增厚（32.2%比47.8%）和子宮息肉（9.0%比17%）【9】。
3、一線內(nèi)分泌治療的新選擇
基于FIRST【10-11】、PALOMA-1【12】和PALOMA-2【13】研究的證據(jù)，輔助治療期間無論使用他莫昔芬還是AI，疾病出現(xiàn)進(jìn)展后，在經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下氟維司群或者細(xì)胞周期依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑成為一線內(nèi)分泌治療的新選擇。
氟維司群（fulvestrant）是一種新型的選擇性ER下調(diào)劑，與他莫昔芬不同的是，它只有ER拮抗作用而無激動作用，能有效降低乳腺癌細(xì)胞的ER水平。FIRST2期研究對比了氟維司群高劑量方案（每月500mg＋首月每14d500mg）與阿那曲唑（1mg/d）的療效和安全性【10-11】。入組的為絕經(jīng)后、HR陽性、未接受輔助內(nèi)分泌治療或輔助他莫昔芬治療結(jié)束1年以上進(jìn)展的乳腺癌患者。結(jié)果顯示，氟維司群高劑量組（n=102）和阿那曲唑組（n=103）的CBR分別為72.5%和67.0%（P=0.386）。氟維司群500mg可使PFS顯著延長10.3個(gè)月（23.4個(gè)月比13.1個(gè)月，P=0.01），OS也較阿那曲唑組顯著延長5.7個(gè)月（54.1個(gè)月比48.4個(gè)月，P=0.041），2組的安全性也相似。
帕泊昔布（palbociclib）是一種口服的CDK4/6抑制劑，能夠選擇性抑制CDK4/6，從而抑制細(xì)胞從G1期到S期的轉(zhuǎn)化，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。PALOMA-1研究對比了帕泊昔布聯(lián)合來曲唑與來曲唑單藥一線治療HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌的療效和安全性【12】，證實(shí)帕泊昔布聯(lián)合來曲唑顯著改善了PFS（20.2個(gè)月比10.2個(gè)月，P=0.0004）。因此，帕泊昔布于2015年2月通過美國食品與藥物管理局（FDA）的快速審批，聯(lián)合內(nèi)分泌藥物用于HR陽性晚期乳腺癌的治療。2016年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會也報(bào)告了帕泊昔布聯(lián)合來曲唑一線治療HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者的3期臨床試驗(yàn)，即PALOMA-2研究【13】，帕泊昔布聯(lián)合來曲唑顯著改善PFS（24.8個(gè)月比14.5個(gè)月，P＜0.000001）。該研究使得帕泊昔布聯(lián)合來曲唑一線治療HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌的證據(jù)更為充分有力。
二、二線內(nèi)分泌治療
對于一線內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)進(jìn)展的乳腺癌，目前并沒有可靠的生物標(biāo)志物來預(yù)測其在后續(xù)治療中的療效，內(nèi)分泌治療失敗后可以改用其他作用機(jī)制的內(nèi)分泌治療藥物，如明確內(nèi)分泌治療耐藥還可聯(lián)合逆轉(zhuǎn)耐藥的靶向藥物或轉(zhuǎn)為化療。
1、氟維司群
目前認(rèn)為，抗雌激素治療會導(dǎo)致獲得性雌激素受體1（ESR1）突變，并導(dǎo)致了非雌激素依賴的雌激素信號通路激活，最終腫瘤細(xì)胞自體啟動活化、增殖。因?yàn)锳I僅僅降低雌激素水平，對ER并沒有作用，所以ESR1突變的患者對AI治療不敏感，選擇性ER下調(diào)劑如氟維司群可能仍然有效。
CONFIRM研究【14-15】對比了每月氟維司群500mg與250mg用于內(nèi)分泌治療失敗的HR陽性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的療效。氟維司群500mg組（n=362）較250mg組（n=374）顯著延長PFS（6.5個(gè)月比5.5個(gè)月，P=0.006）；兩組OS分別為26.4個(gè)月和22.33個(gè)月（P=0.016）。該研究顯示氟維司群500mg有更高的生存獲益，且耐受性良好。內(nèi)分泌治療失敗的HR陽性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者可嘗試首選氟維司群500mg治療方案。
2、依維莫司（everolimus）聯(lián)合依西美坦
依維莫司是mTOR抑制劑。mTOR可通過PI3K/蛋白激酶B（AKT）通路調(diào)控細(xì)胞生長和代謝【16-18】。在PI3K/AKT通路中，mTOR是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和增殖的關(guān)鍵因子。抑制mTOR能夠逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞的內(nèi)分泌治療耐藥【19】。BOLERO-2是一項(xiàng)研究依維莫司聯(lián)合依西美坦治療對NSAI耐藥的HR陽性、HER2陰性絕經(jīng)后局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的3期研究【20】。EFECT和SoFEA研究【21-22】提示，NSAI治療失敗后，換用甾體類AI（SAI）療效不佳，在TTP方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（3.7個(gè)月比3.4個(gè)月），CBR僅有30%左右，可能與AI的獲得性耐藥相關(guān)。而研究顯示依維莫司聯(lián)合依西美坦與依西美坦單藥相比，可顯著改善PFS（11個(gè)月比4.1個(gè)月，P＜0.0001），但OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。依維莫司聯(lián)合依西美坦被歐洲第二屆進(jìn)展期乳腺癌共識指南推薦作為AI治療后疾病進(jìn)展的HR陽性、HER2陰性患者的治療選擇【2】，但是需要平衡依維莫司的不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)-效益比。目前，在中國依維莫司尚未獲批乳腺癌治療的適應(yīng)證，故臨床應(yīng)用需謹(jǐn)慎，應(yīng)綜合考慮患者的獲益和不良反應(yīng)。依維莫司相關(guān)的常見不良反應(yīng)包括口腔炎、非感染性肺炎、感染和代謝異常等【23】?？谇谎资且谰S莫司臨床試驗(yàn)中常被報(bào)告的不良反應(yīng)之一，其臨床表現(xiàn)為口腔、唇黏膜或舌黏膜的炎癥反應(yīng)或潰瘍，伴局部疼痛或吞咽困難。對口腔潰瘍進(jìn)行及時(shí)處理，大部分患者的生活質(zhì)量不會受到影響。
3、氟維司群聯(lián)合PI3K抑制劑
PI3K/mTOR通路是HR陽性乳腺癌中最常發(fā)生突變的通路。約35%的HR陽性乳腺癌存在PIK3CA突變【24】；HR陽性、HER2陰性乳腺癌對內(nèi)分泌治療耐藥的顯著特征就是出現(xiàn)PI3K/mTOR通路激活【25-26】。雙重阻斷PI3K/mTOR和ER信號通路可產(chǎn)生協(xié)同作用，克服內(nèi)分泌治療耐藥。布帕昔布（buparlisib）為Ⅰ型PI3K抑制劑，針對PI3K的所有4個(gè)亞型（α、β、γ、δ）。BELLE-2研究對比了布帕昔布聯(lián)合氟維司群與氟維司群單藥的療效和安全性【27】。該研究入組的是AI治療中或治療后進(jìn)展的絕經(jīng)后HR陽性、HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。結(jié)果表明布帕昔布聯(lián)合氟維司群顯示了一定的PFS獲益（6.9個(gè)月比5.0個(gè)月）；存在ctDNAPIK3CA基因突變的患者，布帕昔布聯(lián)合氟維司群比氟維司群單藥有PFS改善，推測ctDNAPIK3CA突變評估可用于篩選能夠從PI3K抑制劑聯(lián)合氟維司群治療獲益的患者。
2016年ASCO年會公布了一項(xiàng)關(guān)于PI3K抑制劑他塞昔布（taselisib）聯(lián)合氟維司群用于治療HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者的研究【28】。他塞昔布是一種有效的選擇性PI3K抑制劑，與野生型PI3Kα相比，其對PI3Kα突變亞型有更高的選擇性。該研究入組的是發(fā)生疾病進(jìn)展或者在輔助治療期間或者解救治療階段對1種及以上內(nèi)分泌治療耐藥的絕經(jīng)后HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者。該研究分為3組，PI3K突變組、PI3K野生型組及PI3K狀態(tài)未知組患者的CBR分別為41.7%、23.8%和27.3%，發(fā)生3級和3級以上的不良反應(yīng)有結(jié)腸炎（13.3%）、腹瀉（11.7%）、高血糖癥（6.7%）和肺炎（5%）。有18.3%的患者因不良反應(yīng)而拒絕繼續(xù)他塞昔布治療。聯(lián)合用藥組顯示了良好的臨床獲益和可耐受性，與PI3K野生型患者相比，PI3K突變的患者具有更高的緩解率和CBR。目前檢測他塞昔布聯(lián)合氟維司群療效的3期研究正在進(jìn)行中。
4、氟維司群聯(lián)合CDK4/6抑制劑
2016年ASCO年會報(bào)告的PALOMA-3是一項(xiàng)關(guān)于氟維司群聯(lián)合帕泊昔布治療HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌的隨機(jī)對照3期研究【13,29】。結(jié)果顯示，氟維司群聯(lián)合帕泊昔布可顯著改善PFS（9.6個(gè)月比4.6個(gè)月，P＜0.001）。繼PALOMA-1研究之后，PALOMA-3研究再次證明CDK4/6抑制劑與內(nèi)分泌藥物聯(lián)合可能成為逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥的新模式【29】。帕泊昔布最常見的不良反應(yīng)為嗜中性粒細(xì)胞減少癥，白細(xì)胞減少癥。應(yīng)用時(shí)要定期監(jiān)測患者的血常規(guī)。
5、孕激素類藥物
孕激素類藥的作用機(jī)制主要是通過垂體-腎上腺軸負(fù)反饋抑制垂體促性腺激素釋放激素分泌，使黃體生成素和卵泡刺激素分泌減少；通過抑制促腎上腺素皮質(zhì)激素的分泌，減少腎上腺皮質(zhì)激素中雌激素的產(chǎn)生；與孕激素受體（PR）結(jié)合后競爭性抑制雌二醇與ER的結(jié)合；另外可通過阻止ER在細(xì)胞核內(nèi)的積聚等多種途徑抑制卵巢功能而發(fā)揮抗乳腺癌的作用。主要代表藥物為甲羥孕酮和甲地孕酮。一項(xiàng)關(guān)于醋酸甲地孕酮治療經(jīng)NSAI治療失敗的HR陽性晚期乳腺癌患者的2期研究結(jié)果顯示，患者的臨床獲益率為40%，中位PFS為3.9個(gè)月【30】。這是評價(jià)醋酸甲地孕酮對經(jīng)NSAI治療失敗的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的療效和安全性的前瞻性研究，證實(shí)了醋酸甲地孕酮有效的抗腫瘤活性和良好的可耐受性。另一項(xiàng)關(guān)于孕激素類藥物解救AI耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究，結(jié)果顯示AI解救治療失敗后，孕激素類藥物仍可獲得一定的療效，成為AI耐藥的患者內(nèi)分泌治療選擇之一【31】。醋酸甲地孕酮的不良反應(yīng)主要有體重和食欲增加、水腫、高血壓、血栓栓塞等，其中體重和食欲增加是典型的不良反應(yīng)【32】。
三、結(jié)語
綜上所述，內(nèi)分泌藥物的聯(lián)合治療已經(jīng)成為一種趨勢，以往的內(nèi)分泌治療策略是一種內(nèi)分泌治療失敗后序貫選擇其他內(nèi)分泌治療，而現(xiàn)在隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，可能突破原來的內(nèi)分泌治療理念，更加精準(zhǔn)地預(yù)測患者的生存時(shí)間，選擇合適的治療方案。對于輔助他莫昔芬治療后復(fù)發(fā)的患者，目前AI是晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療的首選，其中對于絕經(jīng)前患者需要卵巢功能去勢聯(lián)合AI治療；氟維司群或來曲唑聯(lián)合CDK4/6抑制劑方案成為更有前景的內(nèi)分泌治療新選擇。
對于絕經(jīng)后輔助AI治療進(jìn)展的HR陽性、HER2陰性患者，有多種治療方案：氟維司群500mg；依西美坦＋依維莫司；內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑；他莫昔芬/托瑞米芬/醋酸甲地孕酮。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的綜合情況慎重選擇治療方案。
內(nèi)分泌治療在HR陽性晚期乳腺癌患者治療中具有重要作用，但治療效果的提高還有待新治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，克服耐藥新方法的研究，對藥物代謝的個(gè)體化監(jiān)測及與國外同步的新藥研發(fā)與上市等。
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