乳腺癌已居我國(guó)女性惡性腫瘤之首，且近年發(fā)病呈年輕化，發(fā)病率每年遞增約3％，已成為社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題。在全部患者中，約有70％為雌激素受體(ER)、或／和孕激素受體(PR)陽(yáng)性，20％-30％為Her-2受體陽(yáng)性?！叭帯比橄侔?TNBC)即ER、PR和Her-2，均為陰性表達(dá)的乳腺癌。它占全部乳腺癌患者總數(shù)的10—15％，它具有發(fā)病年齡較早、高侵襲性、預(yù)后差、早期發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)。其中內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的幾率高于骨轉(zhuǎn)移，易發(fā)生脊髓、腦膜、腦、肝和肺轉(zhuǎn)移。2001年美國(guó)斯坦福大學(xué)的研究人員Sorlie等通過(guò)基因研究，將乳腺癌分為5個(gè)亞型，每個(gè)亞型有各自雌激素受體、孕激素受體和人類表皮生長(zhǎng)因子受體—2的表達(dá)特征，預(yù)后各不相同。在臨床上常抽取患者外周血，采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)以上3個(gè)指標(biāo)，均為陰性者稱為“三陰”乳腺癌，不是都陰性的稱為“非三陰”乳腺癌。Basal-1ike型分子表達(dá)為ER-／PR-／HER-2(-)，相當(dāng)于三陰乳腺癌。“三陰”性乳癌引起了人們的廣泛關(guān)注，本文就三陰乳腺癌治療的動(dòng)態(tài)研究進(jìn)展作一綜述。安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科裴靜
1、 TNBC的由來(lái)
微陣列技術(shù)的發(fā)展拓展了惡性腫瘤研究的空間，使得乳腺癌的分類從傳統(tǒng)的 形態(tài)學(xué)分類向分子學(xué)分類轉(zhuǎn)變。2000年P(guān)erou等通過(guò)cDNA微陣列技術(shù)分析來(lái) 自42例乳腺癌患者的65份標(biāo)本的基因表達(dá)特征，首次提出將乳腺癌分為4個(gè)類型：導(dǎo)管型、正常乳腺樣型、人表皮生長(zhǎng)因子受體—2過(guò)表達(dá)型和基底細(xì)胞樣型乳腺癌(basal-1ike breast cancer，BLBC)。由于Her—2過(guò)表達(dá)型乳腺癌和BLBC 預(yù)后較差，Nielsen等認(rèn)為有必要在臨床上加以區(qū)分，于是試著用免疫組化方法來(lái)鑒定BLBC，以此方法對(duì)2l例BLBC患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其中16例表現(xiàn)出雌激素受體和Her-2陰性，細(xì)胞角蛋白(cytokeratin，CK)5／6和表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)陽(yáng)性，并且定義8LBC免疫組化標(biāo)記物ER和Her-2均陰性及CK5／6和(或)EGFR陽(yáng)性，具有76％的敏感性和100％的特異性，是鑒定BLBC最佳的免疫組化方法。
2、 TNBC的特征
基底細(xì)胞樣乳腺癌絕大多數(shù)但并非100％是三陰乳腺癌。有人將TNBC和BLBC甚至等同看待，但越來(lái)越多的研究表明兩者之間是不同的：BLBC中大約有90％表現(xiàn)為ER、PR和Her—2均陰性，但是也有少數(shù)病例有ER、FR和Her—2低表達(dá)，而大約有50％-60％的TNBC是BLBC，二者之間存在交錯(cuò)重疊。三陰乳腺癌的生物學(xué)特征為導(dǎo)管癌，高組織學(xué)分級(jí)，腫瘤侵襲性強(qiáng)，切緣易受侵，多伴有淋巴細(xì)胞受侵及中心纖維化帶，發(fā)病年齡小，Nottingham預(yù)后指數(shù)(NPI)差，易發(fā)生局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，雌孕激素受體及Her—2／neu均陰性，伴有HERl、basal細(xì)胞角蛋白、c—Kit、EGFR、細(xì)胞角蛋白5／6、P-cadherin，p53及EGFR等的高表達(dá)，而雄激素受體和E-cadherin表達(dá)陰性。三陰乳腺癌細(xì)胞的增殖依賴EGFR／HERl，雄激素受體陰性、E—cadherin陰性和P—cadherin陽(yáng)性與高組織學(xué)分級(jí)及易發(fā)生局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。研究顯示：三陰乳腺癌與BRCAl基因突變?nèi)橄侔┯性S多相同之處，如ER陰性、CK5／6陽(yáng)性、Ki67陽(yáng)性、EGFR陽(yáng)性、P53基因突變，多為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，高組織學(xué)分級(jí)，對(duì)化療療效敏感，但預(yù)后差，易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)等。提示三陰乳腺癌與BRCAl基因突變?nèi)橄侔┲g存在相關(guān)的通路，三陰乳腺癌對(duì)細(xì)胞毒類化療藥敏感可能與BRCAl變異有關(guān)。Comen等報(bào)道猶太婦女BRCAl和BRCA2突變與三陰乳腺癌關(guān)系密切，作者分析495例患者的DNA樣品，其中三陰乳腺癌65例，占13．1％，BRCAl突變者中70．4％是三陰乳腺癌，而非BRCAl突變者中僅有9．8％是三陰乳腺癌(P<0．001)，因此，作者認(rèn)為三陰乳腺癌往往預(yù)示著B(niǎo)RCAl突變，這有助于治療用藥的選擇。多數(shù)學(xué)者認(rèn)同三陰乳腺癌具有細(xì)胞角蛋白IHC染色陽(yáng)性、BRCAl基因突變、EGFR過(guò)度表達(dá)、P53基因突變和對(duì)導(dǎo)致DNA斷裂的藥物敏感等特點(diǎn)。Lesley A stead回顧性分析了來(lái)自44個(gè)不同國(guó)家的從1998年至2006年的415例有完整臨床特征資料(腫瘤分級(jí)、分期、ER／PR／Her-2狀態(tài)、年齡、種族、體重指數(shù))的三陰乳腺癌病例，發(fā)現(xiàn)患TNBC的非洲裔美國(guó)黑人婦女(African—Americans，AA)的風(fēng)險(xiǎn)是白人婦女的三倍，TNBC在患乳腺癌的AA人群中所占比例明顯高于白人婦女(P=0．0001)。Logistic分析顯示在TNBC的M患者中，年齡在50歲以前和50歲以后基本相當(dāng)，肥胖和非肥胖的患者的患病幾率相當(dāng)。以上結(jié)果提示不同種族的TNBC患者臨床特點(diǎn)并不相同。
3、TNBC的治療
乳腺癌除手術(shù)治療、放化療外，ER／PR陽(yáng)性的乳腺癌患者可以進(jìn)行內(nèi)分泌治療，Her-2過(guò)表達(dá)患者可以使用赫賽汀(Herceptin)進(jìn)行靶向治療，而TNBC缺少ER、PR和Her-2表達(dá)，不能從內(nèi)分泌治療與赫賽汀中獲益，故其治療較為棘手。目前研究顯示主要以化療以主。
當(dāng)然，三陰乳腺癌治療的最佳策略是尋找作用靶目標(biāo)，如①DNA：DNA畸變?nèi)鏐RCAl突變及隨后的DNA修復(fù)障礙。治療上用導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂的藥物：鉑類、拓釙異構(gòu)酶I和II抑制劑。②PARPl：DNA單鏈斷裂修復(fù)的關(guān)鍵酶，對(duì)BRCAl突變者，治療上用PARPl抑制劑，使BRCAl失去功能。多聚ADP核糖多聚糖(PARP)是一種細(xì)胞增殖和DNA修復(fù)過(guò)程中的關(guān)鍵酶，而B(niǎo)SI—201是人類PARP—1的阻滯劑。PARP-1阻滯劑還在早期臨床試驗(yàn)階段，有可能成為三陰乳腺癌的治療手段之一。③EGFR：EGFR過(guò)度表達(dá)是三陰乳腺癌特征之一，可以達(dá)到54％。人類乳腺癌動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗與紫杉醇有協(xié)同作用，有研究將二者聯(lián)合，用于接受多過(guò)程治療三陰乳腺癌皮膚轉(zhuǎn)移患者取得了明顯療效。④C—kit：過(guò)度表達(dá)者達(dá)31％，用I-matinib。⑤Src：酪氨酸激酶，過(guò)度表達(dá)者對(duì)Dasatinib敏感。⑥其他：雄激素受體(Bicalutamide)、PTEN(mTOR抑制劑)、TGF-β(TGF-β拮抗劑)、Trail(Trail受體激動(dòng)劑)。
3．1TNBC的放療
BRCAl種系突變的乳腺癌患者中，90％為三陰乳腺癌。 Haffty等的研究發(fā) 現(xiàn)三陰乳腺癌患者經(jīng)過(guò)保乳手術(shù)及放療后并沒(méi)有出現(xiàn)比非三陰乳腺癌患者更高
的局部復(fù)發(fā)率。即經(jīng)放療后三陰乳腺癌組的局部復(fù)發(fā)率與非三陰乳腺癌組相接 近。這一結(jié)果提示三陰乳腺癌患者的腫瘤局部復(fù)發(fā)率與大部分患者相接近，并提
示三陰乳腺癌患者對(duì)放療非抵抗。證明了三陰乳腺癌患者對(duì)放射線的敏感性，表 明放射治療對(duì)局部控制有一定的療效。而本研究中顯示放療對(duì)三陰乳腺癌患者的
預(yù)后未受益，可能與輔助放療的樣本量小有關(guān)。
3．2TNBC的化療
目前尚沒(méi)有針對(duì)TNBC的個(gè)體化的治療方案，只能按照當(dāng)前乳腺癌的臨床研究結(jié)果選擇化療方案。在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，BRCAl相關(guān)乳腺癌對(duì)常規(guī)的化療藥物不敏感，而對(duì)鉑類藥物敏感性較高。目前臨床實(shí)驗(yàn)正在觀察卡鉑、順鉑以及多西紫杉醇在TNBC中的療效。根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果，可以設(shè)計(jì)不同的體外實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來(lái)探索更有效的化療方法，如不同的化療藥物、聯(lián)合或序貫以及高劑量密集方案。多數(shù)三陰乳腺癌患者存在BRCA1缺失或變異。而B(niǎo)RCA1在DNA修復(fù)、mRNA轉(zhuǎn)錄及細(xì)胞周期校對(duì)中起重要作用。BRCAl基因缺失者發(fā)展成為乳腺癌者風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)82%，BRCAl基因突變者發(fā)展成為乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)為5％。相關(guān)研究表明存在BRCAl缺失或變異的患者對(duì)破壞DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物(如烷化劑、鉑類、絲裂霉素)有效，而對(duì)作用于微管蛋白合成的藥物(如紫杉醇、長(zhǎng)春堿類)效果較差”。與其他類型乳腺癌相比，三陰乳腺癌對(duì)化療敏感性較高，但如果只是常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)治療，其預(yù)后依然很差，無(wú)瘤生存率和總生存率較低。一些針對(duì)性前瞻性臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中，因此多數(shù)資料來(lái)自回顧性研究或試驗(yàn)亞組分析。
3．2．1 TNBC的新輔助化療
目前還沒(méi)有針對(duì)三陰乳腺癌的治療指南，其治療一般按預(yù)后差乳腺癌治療常規(guī)進(jìn)行，新輔助化療的患者中提示在接受含紫杉類和葸環(huán)類的新輔助化療后，可獲得較高的病理完全緩解率，部分患者能達(dá)到完全緩解，但對(duì)新輔助化療后不能達(dá)到完全緩解的患者則復(fù)發(fā)早、預(yù)后差。Gregoryt等在283例新輔助化療與輔助化療的對(duì)比實(shí)驗(yàn)中證實(shí)Her—2與化療緩解顯著相關(guān)。Her—2過(guò)表達(dá)的患者緩解率低。在Her-2過(guò)表達(dá)的輔助化療組DFS最差(p<0．05)，在Her—2陰性的新輔助化療組DFS顯著優(yōu)于其他組(p<0．05)。但在Zhang F等報(bào)道的97例I-III期乳腺癌采用FAC新輔助化療4—6周期，未發(fā)現(xiàn)Her—2表達(dá)與療效有明顯關(guān)系。Esteves等在用單藥泰索帝行新輔助化療中也觀察到，實(shí)現(xiàn)per的患者大多數(shù)為Her-2陰性。Carey等研究顯示基底細(xì)胞樣型(即TNBC)和Her—2過(guò)表達(dá)型對(duì)含葸環(huán)類藥物化療較敏感。Keam等對(duì)145例Ⅱ-III期乳腺癌患者(TNBC 47例)進(jìn)行新輔助化療(多西紫杉醇／多柔比星)的研究發(fā)現(xiàn)，TNBC患者有較高的反應(yīng)率和病理完全緩解率，然而無(wú)病生存率和總生存率仍明顯低于非TNBC患者。Liedtke等和Rouzier等研究也證實(shí)，TNBC對(duì)新輔助化療有較高的病理完全緩解率；達(dá)到病理完全緩解的TNBC和非TNBC具有相似的生存率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0．24)。Tauche等說(shuō)明Her—2表達(dá)狀況并不是對(duì)阿霉素、泰索帝耐藥的危險(xiǎn)因素。鉑類藥物用于新輔助化療正在研究中。
3．2．2TNBC的術(shù)后輔助化療
目前，TNBC的術(shù)后輔助化療選擇含葸環(huán)類、紫杉類方案為主，鉑類藥物在TNBC中的作用也得到了廣泛的研究。2007年ASCO會(huì)議報(bào)道了一項(xiàng)針對(duì)可手術(shù)高危乳腺癌術(shù)后輔助化療的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。這些結(jié)果顯示出紫杉醇藥物對(duì)于三陰乳腺癌患者有一定的療效，但序貫治療的給藥方法也是取得很好療效的原因。Burnell等分析NCICCTGMA．21試驗(yàn)資料，入組2104例中的1623例測(cè)定ER、PR和Her-2，其中，三陰乳腺癌551例，隨訪30．4個(gè)月后共有261個(gè)病例復(fù)發(fā)，經(jīng)COX模型分析，3年RFS三陰乳腺癌為80．5％。多因素分析提示三陰乳腺癌RFS 明顯降低。因復(fù)發(fā)病例太少尚無(wú)法分析不同方案對(duì)三陰乳腺癌的影響。Tan等對(duì)245例浸潤(rùn)性乳腺癌(TNBC 3l例)患者研究發(fā)現(xiàn)，雖然術(shù)后輔以標(biāo)準(zhǔn)劑量的以葸環(huán)類為主的化療，但TNBC的預(yù)后仍然比非TNBC差。Uhm等回顧性分析了257例接受含鉑方案化療的乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)三陰性組與非三陰組的總有效率相似，但三陰性組總生存期明顯差于非三陰組。作者總結(jié)分析本院90例TNBC聯(lián)合化療者79例，五年生存率75．95％，未聯(lián)合化療者11例，五年生存率54．55％，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。
3．2．3轉(zhuǎn)移性I~IBC的化療
轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌病情發(fā)展迅速，姑息性化療的研究有以下幾方面：微管穩(wěn)定劑Paclitaxel、Docetaxel、nab-paclitaxel、ixabepilone、卡鉑／順鉑等。Gluz等大于9個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危乳腺癌的研究結(jié)果顯示高劑量化療組在無(wú)病生存率及總生存期方面均有明顯改善(高危乳腺癌較非高危乳腺癌的5年DFS：62％VS41％(P=0．004)； OS：76％vs 61％(P=0．007)。需要指出的是：這一治療效果在三陰乳腺癌或腫瘤等級(jí)為G3這些具有較差預(yù)后表型的乳腺癌患者中尤為顯著。Torrisi等對(duì)30例中晚期(T2-T3期，N0—N3期)的TNBC患者進(jìn)行含順鉑的化療方案ECF(表柔比星、順鉑、氟尿嘧啶)4個(gè)療程序貫每周1次紫杉醇3個(gè)療程治療后發(fā)現(xiàn)，有反應(yīng)者26例，病理完全緩解者12例，病情進(jìn)展者2例。Sirohi等發(fā)現(xiàn)含鉑方案化療能提高三陰乳腺癌患者有效率，改善進(jìn)展期患者的生存情況，但早期患者的長(zhǎng)期生存仍較差。
在Gradishar等的三期臨床試驗(yàn)中，比較了ABI—007與聚乙烯蓖麻油包裹的紫杉醇制劑在晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療中的表現(xiàn)。這一研究提示了ABI—007具有更好的療效且安全性更好。雖然沒(méi)有在分子表型上作亞組分析不同類型乳腺癌對(duì)ABI—007的療效。在從血循環(huán)中分離了ABI-007后，作者發(fā)現(xiàn)ABI-007在從血中遷徙至腫瘤組織中是通過(guò)2條路徑。其中一條是經(jīng)血管基因誘導(dǎo)使血管內(nèi)皮細(xì)胞聚集在腫瘤組織周圍，ABI—007通過(guò)組織間滲漏到達(dá)腫瘤組織。第二條也可能是作用時(shí)間較長(zhǎng)久的途徑是通過(guò)受體介導(dǎo)的脂質(zhì)體ABI-007轉(zhuǎn)細(xì)胞途徑。第二條途徑受CAV—1調(diào)控。Pinilla等的研究提示在一些散發(fā)及有遺傳病史的三陰乳腺癌中發(fā)現(xiàn)有CAV—1表達(dá)。如果高表達(dá)CAV-1的乳腺癌(常為三陰乳腺癌)可以接受朋I—007的話，那ABI-007不失為一種療效好且安全性高的治療方法。
有關(guān)含鉑方案治療三陰乳腺癌的前瞻性研究正在廣泛研究中。TNT試驗(yàn)為
隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，為了比較6周期卡鉑和6周期泰索帝治療局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的客觀有效率、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間等指標(biāo)(NCT00532727)。NCT00483223是一項(xiàng)正在進(jìn)行的以順鉑作為一線化療方案治療轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，目的是為了觀察TNBC對(duì)順鉑的總體反應(yīng)以及順鉑對(duì)無(wú)瘤生存率和總生存率的影響。另有一項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(1SRCTN97330959)是比較卡鉑和多西紫杉醇對(duì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性TNBC的臨床療效。健擇聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑方案治療TNBC的研究也在進(jìn)行中。
3．3TNBC的生物靶向治療
分子靶向治療以腫瘤細(xì)胞的特征性改變?yōu)樽饔冒悬c(diǎn)，在發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤作用的同時(shí)，減少了對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用。對(duì)三陰乳腺癌病理學(xué)及分子學(xué)特點(diǎn)的更多的認(rèn)識(shí)有助于為這一類患者尋求有效的治療措施提供幫助。目前許多學(xué)者正從DNA、RNA、蛋白質(zhì)和代謝等多層面進(jìn)行研究。
三陰乳腺癌缺乏ER和Her—2表達(dá)，促進(jìn)此類腫瘤細(xì)胞增生增殖的具體機(jī)制還不完全清楚。部分三陰乳腺癌高表達(dá)EGFR、c—Kit、CK5／6、P—cadherin、P53，這類患者有望通過(guò)針對(duì)相關(guān)的靶向治療而獲益。目前國(guó)際上正在進(jìn)行EGFR的單克隆抗體西妥昔單抗、EGFR的酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼和厄羅替尼在三陰乳腺癌治療中的作用的研究。山于鉑類藥物在三陰乳腺癌中的特殊作用，目前使用EGFR抗體西妥昔單抗單藥與聯(lián)合卡鉑或順鉑治療晚期三陰乳腺癌的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行之中。Carey等認(rèn)為既然三陰乳腺癌的增殖依賴EGFR／HERl，Cetuximab聯(lián)合Carboplatin可能對(duì)三陰乳腺癌效果更好?；准?xì)胞樣乳腺癌與BRCAl丟失有關(guān)，對(duì)DNA損傷制劑敏感。貝伐單抗(Bevacizumab，Avastin)是針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的人源化單克隆抗體，已經(jīng)進(jìn)入乳腺癌治療NCCN指南中。目前貝伐單抗單藥或聯(lián)合卡鉑、紫杉醇、阿霉素治療晚期三陰乳腺癌的臨床試驗(yàn)(NCT00528567、NCT00479674、NCT00479674、NCT00608972)正在進(jìn)行中。c-kit在TNBC中有表達(dá)，伊馬替尼(I-matinib)能夠抑制c—kit，在胃腸腫瘤中有較高的反應(yīng)率，可能對(duì)TNBC有潛在的療效。一項(xiàng)Dasatinib治療TNBC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，Dasatinib是一種口服的激酶抑制劑，作用靶點(diǎn)包括Src家族激酶。臨床前期試驗(yàn)證實(shí)，Dasatinib能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移活性?；虮磉_(dá)譜顯示，Basal—like型乳腺癌可能對(duì)Dasatinib治療敏感。該試驗(yàn)通過(guò)對(duì)43例進(jìn)展期TNBC患者采用Dasatinib治療，發(fā)現(xiàn)Dasatinib具有對(duì)TNBC治療的單藥活性，臨床有效率為9．3％(4／43)。已經(jīng)被美國(guó)FDA．批準(zhǔn)用于治療慢性髓細(xì)胞性白血病和費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞性白血病。部分臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示了達(dá)沙替尼對(duì)三陰乳腺癌細(xì)胞敏感。為了證明其療效，已開(kāi)展將其用于晚期三陰乳腺癌的臨床試驗(yàn)。Dasatinib臨床應(yīng)用的劑量、療程及化療聯(lián)合應(yīng)用方面的研究還有待進(jìn)一步開(kāi)展。最近Moyana報(bào)導(dǎo)：在三陰乳腺癌中普遍表達(dá)一種熱休克蛋白α結(jié)晶，且這一表型可作為獨(dú)立的乳腺癌預(yù)后指標(biāo)，對(duì)提示乳腺癌預(yù)后較差有重要的意義。熱休克蛋白α結(jié)晶在這類乳腺癌中的高表達(dá)同時(shí)也誘導(dǎo)了EGF及細(xì)胞失錨定生長(zhǎng)，增加了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及侵襲，從而在構(gòu)成上激活有絲分裂活性蛋白酶／ERK途徑。因此有絲分裂活性細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶抑制劑可能成為高表達(dá)熱休克蛋白α結(jié)晶的三陰乳腺癌的一種有效治療方法。
目前，針對(duì)三陰乳腺癌的新藥正在不斷的研發(fā)中，來(lái)自北威爾士Georgia癌癥中心醫(yī)學(xué)院的Samuel教授介紹了聯(lián)合應(yīng)用組蛋白去乙酰化酶阻滯劑(histone deacetylase inhibitor，HDI)和Aururo激酶阻滯劑(aururokinase inhibitor，AKI)可能成為治療TNBC的新藥物。Samuel等將Aururo A擴(kuò)增的TNBC細(xì)胞進(jìn)行體外HDI和(或)AKI處理，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合HDI和AKI可以誘導(dǎo)TNBC細(xì)胞凋亡。MUCl是一種腫瘤抗原，在包括乳腺癌在內(nèi)的多種分化的腫瘤中均有表達(dá)。Miedler等研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)早期TNBC中也均有MUCl的表達(dá)，初步的研究提示，可以考慮研制以MUCl為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗來(lái)治療早期的TNBC。Saxena等發(fā)現(xiàn)瘦素 (1eptin)和胰島素樣生長(zhǎng)因子—1(insulin-1ike grow factor—1，IGF-1)信號(hào)傳導(dǎo)之間能夠雙向相互作用。這種新發(fā)現(xiàn)的機(jī)制很可能激活表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，而賦予TNBC細(xì)胞的侵襲性能。采用EGFR阻滯劑來(lái)抑制瘦素和IGF—1的促進(jìn)腫瘤進(jìn)展作用，可能成為治療TNBC的新途徑。E1sberger等研究發(fā)現(xiàn)Src基因家族和TNBC疾病進(jìn)展相關(guān)，提示Src基因家族可能成為TNBC治療的一個(gè)有效靶點(diǎn)?！皀derholm等分析了36例TNBC病例的臨床資料，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前腋窩淋巴結(jié)陰性的TNBC的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular
endothelial growth factor，VEGF) 表達(dá)水平明顯高于其他類型的乳腺癌，復(fù)發(fā)后的生存期明顯短于ER／PR(+)、 HER-2(—)的患者，但與Her-2(+)的患者沒(méi)有區(qū)別，提示阻滯VEGF的表達(dá)可能是治療TNBC的靶點(diǎn)。
3．4TNBC的內(nèi)分泌治療
“三陰”乳腺癌屬于乳腺癌的特殊亞型，由于其不表達(dá)激素受體和Her—2，不能從內(nèi)分泌治療和抗Her—2的靶向治療中受益，內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗 治療無(wú)效，目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案。另外雌激素受體β亞型與絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(MAPK)的相互作用影響乳腺癌的發(fā)展、凋亡及內(nèi)分泌治療耐藥的發(fā)生，可能成為乳腺癌內(nèi)分泌治療和化學(xué)治療的新靶點(diǎn)。
4、展望
“三陰”乳腺癌的臨床、病理以及分子生物學(xué)特征具有異質(zhì)性，因而個(gè)體對(duì)治療的反應(yīng)性不同。我們期待著對(duì)其生物學(xué)特征等各方面進(jìn)行更全面的了解，期望這些研究能給三陰性乳腺癌的治療帶來(lái)更大的希望，改善三陰性乳腺癌的預(yù)后。
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