PD-1/PD-L1、CTLA-4免疫檢查點到底檢查什么？
多年前，科學(xué)家們就已提出了“免疫檢查點分子（Immune Checkpoint Molecules）”的概念。PD-1、PD-L1和CTLA-4等分子作為免疫檢查點阻斷療法最常見的靶點，到底在檢查什么呢？
免疫檢查點是免疫系統(tǒng)中的抑制性通路，由配體/受體的相互作用所調(diào)控。它對于維持自身免疫耐受、調(diào)節(jié)生理性免疫應(yīng)答的持續(xù)時間和幅度起重要作用，從而避免免疫系統(tǒng)對正常組織造成損傷和破壞。
我們知道，當(dāng)外界病毒、細菌等異物入侵，或體內(nèi)細胞衰老、死亡、病變都會激活人體的免疫功能。免疫系統(tǒng)活化后開始清除“異己分子”，不會因過度活化而傷害自身的正常細胞。
這是為什么呢？
原來，“免疫檢查點分子”的重要功能之一就是控制我們的免疫系統(tǒng)不要“濫殺無辜”
01
PD-1/PD-L1免疫檢查信號通路
因為免疫細胞的過度激活會引起自身免疫病，所以PD-1/PD-L1通路是人體的一道護身符。
PD-1主要在激活的T細胞和B細胞中表達，功能是抑制細胞的過度激活，這是免疫系統(tǒng)的一種正常的自穩(wěn)機制。類似汽車的剎車系統(tǒng)，在免疫系統(tǒng)受刺激而發(fā)飆時能夠及時“剎車”，使免疫系統(tǒng)的活化保持在正常的范圍之內(nèi)，不至于“超速”。
但是，如上圖所示，腫瘤微環(huán)境會誘導(dǎo)浸潤的T細胞（粉色）高表達PD-1分子，而腫瘤細胞（灰色）則會高表達PD-L1和PD-L2（二者均為PD-1的配體），導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中PD-1通路持續(xù)激活。即便T細胞識別出腫瘤細胞，腫瘤抗原（藍綠色）與T細胞受體（紫色）相結(jié)合，T細胞功能也會被抑制，無法殺傷腫瘤細胞。
如上圖所示，意識到這個問題后，科學(xué)家們開動腦筋，研制出PD-1抗體（深綠色）和PD-L1抗體（淺綠色），用以阻斷這一通路，部分恢復(fù)T細胞的功能，使免疫細胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細胞。
下圖即為我們已經(jīng)在腫瘤臨床上應(yīng)用的
免疫檢查點抑制劑療法示意圖：
簡單來說：
PD-1是T細胞表面的一種蛋白質(zhì)，當(dāng)與癌細胞上另一種稱為PD-L1的蛋白質(zhì)上結(jié)合時，就會阻止T細胞殺死癌細胞。
而PD-1抗體或PD-L1抗體能夠分別與T細胞或癌細胞上的PD-1或PD-L1結(jié)合，抑制劑PD-1/PD-L1通路的激活，從而解除T細胞的免疫抑制，使其重新獲得殺死癌細胞的能力。
02
CTLA-4/B7免疫檢查信號通路
免疫細胞要完成“殺敵”任務(wù)，不僅要面對腫瘤細胞的逃逸，有時還需要面對“隊友”的“刁難”。當(dāng)然，這是一種良性的制約，不至于讓某一類免疫細胞變得“自負”而導(dǎo)致可怕的后果。但當(dāng)癌癥侵襲之時，這種“刁難”就需要人為地“調(diào)解”一下，讓免疫細胞擼起袖子加油干。
接下來我們了解另一個免疫檢查點分子：
CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4）
當(dāng)機體免疫系統(tǒng)被激活后，T細胞膜上的CTLA-4通過復(fù)雜的機制被上調(diào)，過量表達的CTLA-4與自己的“親兄弟”CD28競爭性結(jié)合表達于抗原提呈細胞（APCs，攝取、加工、處理并將抗原信息提呈給淋巴細胞的免疫細胞）表面的CD80和CD86分子，抑制共刺激信號（免疫細胞表面的不同共刺激分子及其受體相互結(jié)合而產(chǎn)生的信號），在淋巴結(jié)中控制T細胞的活化，從而抑制T細胞的功能。
而且，對于CD80/86配體，CTLA-4比CD28具有更高的親和性。因此，CTLA-4在與這些配體的結(jié)合中勝過CD28，以防止和控制初始T細胞應(yīng)答的進一步擴大。
這些檢查點作為免疫系統(tǒng)判斷“自己”和“異己”的重要關(guān)卡，癌細胞想要在體內(nèi)發(fā)展壯大，就必須想出一些方法在免疫系統(tǒng)檢查的時候偽裝自己。
因此，免疫檢查點與腫瘤的免疫逃逸緊密相關(guān)。
03
CD47/SIRP-α免疫檢查信號通路
除了上述兩個常見免疫檢查通路之外，CD47-SIRPa信號通路也是癌細胞在體內(nèi)逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)管的重要途徑。雖然針對此通路的抑制劑尚無上市藥物，但已有諸多在研項目致力于找出控制該通路的方法。
不妨先隨小飛了解一下，這么難以琢磨的免疫檢查點，有何蹊蹺。
CD47是一個5次跨膜蛋白，廣泛表達于多種腫瘤細胞，可與巨噬細胞上的膜蛋白SIRP-α（信號調(diào)節(jié)蛋白α）結(jié)合，產(chǎn)生“Don’t eat me”信號（橙色），以逃避巨噬細胞的免疫監(jiān)視，使巨噬細胞無法吞噬癌細胞，進而無法將“異己”信號呈遞給T細胞。
偉大的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，可以通過CD47抗體阻斷其與SIRPa的結(jié)合，以此激活巨噬細胞對腫瘤的吞噬作用，如下圖所示：
施加CD47抗體（①）后，鈣調(diào)蛋白（②）即可與抗原呈遞細胞（③）相互作用，促進其吞噬腫瘤細胞（褐色），并將腫瘤抗原（紅色）呈遞給CD8+T細胞（紫色），使之釋放殺傷因子（⑤），進而發(fā)揮免疫殺傷作用，清除癌細胞。
04
免疫檢查點阻斷療法
免疫檢查點分子的表達和功能異常是很多疾病發(fā)生的重要原因之一，比如免疫檢查點分子過度表達或功能過強，免疫功能受到抑制，機體的免疫力就低下，人就容易發(fā)生腫瘤等疾?。环粗?，免疫檢查點分子的這種免疫抑制功能如果太差，機體的免疫功能也會異常。
針對免疫檢查點分子進行調(diào)節(jié)，比如施加免疫檢查點分子的抑制劑就可以主動地增強機體的免疫功能，如下圖所示：
在上圖左側(cè)的淋巴結(jié)（Lymph node）中，CTLA-4抗體與T細胞表面的CTLA-4結(jié)合，防止其干擾CD28與B7蛋白家族成員的結(jié)合，以加強初始T細胞的活化。T細胞（紫色）上的受體（TCR，藍色）接受來自樹突細胞（綠色）上組織相容性復(fù)合體（MHC，褐色）呈遞的“異己信息”（紅色，腫瘤抗原）。隨后，T細胞通過血液循環(huán)至腫瘤微環(huán)境中（圖右側(cè)），PD-1抗體和PD-L1抗體（深藍色）為T細胞殺傷腫瘤細胞（灰色）打輔助。
有了免疫檢查點抑制劑的加持，免疫細胞的“殺敵大業(yè)”勝利在望。
所以，免疫檢查點阻斷（Immune Checkpoint Blockade）療法是激活抗腫瘤免疫的有效方法。用抗體阻斷免疫檢查點，增強或抑制免疫細胞與“敵人”或“隊友”間的交流信號，調(diào)節(jié)檢查力度，即可增強原有的抗腫瘤免疫活性，為患者提供針對腫瘤的持久免疫應(yīng)答。
在醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展的今天，我們不僅知道免疫檢查點在“檢查什么”，還在一定程度上掌握了調(diào)控“檢查力度”的方法。
小飛認為，在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，免疫檢查點阻斷療法的應(yīng)用不僅已取得了長足進步，在科學(xué)家們的不斷探索和試驗歷程中，治愈癌癥，未來可期。
責(zé)任編輯：乳腺癌互助君
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